LIMFOMA BURKITT´S : Pengetahuan baru dalam
patogenesis molekular
Diambil
dari Journal of Clinical Pathology.2003 March;56(3):188-192
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1769902
Abstrak
Klasifikasi
WHO membagi Limfoma Burkitt´s kedalam 3 subkategori : endemik, non endemik dan
yang berhubungan dengan imunodifisiensi, berdasarkan gambaran klinik dan subtipe genetik dari penyakit ini. Tipe
limfoma burkitt´s yang berbeda ini sudah ditinjau dan dipelajari dengan metode
imunohistokimia dan molekular. Yang
menghasilkan bahwa Limfoma Burkitt́s terdiri atas bermacam-macam subtipe dan
memberi kesan bahwa Limfoma Burkitt´s
yang terkait AIDS memiliki patogenesis berbeda dari Limfoma Burkitt´s yang
klasik.
Kata Kunci
: Limfoma Burkitt´s, siklus sel, human immunodefisiensi virus.
Pada
tahun 1958 Dennis Burkitt pertama kali menggambarkan kelainan yang berhubungan
dengan tumor rahang pada anak Afrika. Pada tahun 1961, tumor tersebut
diidentifikasi sebagai bentuk dari limfoma maligna dan apabila
awal mula munculnya sebagai suatu sindrom klinik menjadi suatu penyakit yang jelas maka disebut sebagai
Limfoma Burkitt´s .Secara histologi tumor Burkitt´s terdiri dari sel-sel yang
monomorfik, berukuran sedang dengan inti bulat, nukleoli yang multipel dan
sitoplasma basofilik yang relatif banyak yang memberikan gambaran “cohesive
appearance” (Gambar 1). Tumor ini memiliki tingkat proliferasi yang tinggi dan
sebagai tambahan juga memiliki tingkat kematian sel (apoptosis) yang tinggi.
Gambaran “Starry sky” biasanya dijumpai memberikan gambaran banyak makrofag
yang memakan sel-sel tumor yang mengalami apoptosis. Asal sel Limfoma Burkitt́s
adalah germinal center B cell, meskipun beberapa studi dari gen IgHV
menunjukkan bahwa Limfoma Burkitt́́ s berasal dari sel B memori.
Gambar 1.Gambaran
Limfoma Burkitt´s (Pewarnaan Giemsa,375X)
“Sebagian besar Limfoma
Burkitt´s yang terkait AIDS di negara barat tidak berhubungan dengan Ebstein
Barr Virus (EBV) sedangkan di Afrika berhubungan kuat dengan EBV”
Limfoma
Burkitt´s yang disebabkan oleh Epsterin-Barr Virus (EBV) berhubungan dengan keganasan pada anak-anak di daerah malaria di Afrika
(Limfoma Burkitt´s subtipe Endemik) dan dapat terjadi secara sporadik pada
daerah geografi lain, dimana dapat terjadi juga pada orang dewasa (Limfoma
Burkitt´s subtipe Sporadik). Ginjal merupakan organ yang paling sering terkena
pada Limfoma Burkitt´s subtipe endemik. Tumor pada rahang dijumpai berhubungan
dengan umur pada keseluruhan insiden di Uganda (50%). Sedangkan pada Limfoma
Burkitt´s subtipe sporadik organ yang sering terkena ileum terminal dan jaringan limfe. Translokasi
t(8;14) dan perubahan serta overekspresi dari c myc dijumpai pada limfoma
Burkitt´s subtipe endemik dan sporadik. Walaupun demikian,
beberapa kasus tidak memiliki hubungan yang bermakna antara rekombinasi JH dan
DH yang dapat diidentifikasi pada 14q32, dengan distant 5‘ c-myc recombination pada kasus Limfoma Burkitt´s subtipe
endemik, dimana pada kasus sporadik Sμ
and Sα recombination diidentifikasi pada 14q32, dengan near 5‘ or intronic c-myc recombination pada 8q24. Adanya perbedaan
antara Limfoma Burkitt´s subtipe endemik dan sporadik tidak berarti bahwa
setiap subtipe limfoma menunjukkan homogen yang sama. Hal ini memperlihatkan
bahwa adanya kemungkinan Limfoma Burkitt´s terdiri dari dari campuran berbagai
tipe molekular dan insiden setiap
subtipe tergantung kepada faktor lingkungan. Oleh karena itu tipe molekular
yang terjadi pada Limfoma Burkitt´s subtipe sporadik dapat dijumpai juga pada
Limfoma Burkitt´s subtipe endemik, seperti yang dilaporkan pada tabel 1, dimana
kesimpulan diambil dari Limfoma
Burkitt´s yang terjadi pada daerah endemik di Kenya berdasarkan pada usia
pasien, karakteristik klinikopatologikal , EBV dan status HIV. Penelitian ini
penting untuk memberikan suatu pengertian yang tepat untuk studi biologi dan
epidemiologi. Hal yang menarik adalah adanya 8 kasus Limfoma Burkitt́ s yang terjadi pada dewasa muda dengan HIV positif.
Table 1 Distribusi
Limfoma Burkitt´s yang berasal dari daerah endemik berdasarkan pada usia
pasien, karakteristik klinikopatologi,
EBV serta status HIV .
|
Usia dibawah 16 tahun ( 2–16;
median 6)
|
Usia diatas 16 years ( 17–58;
median 29)
|
|
|
Total kasus
|
23
|
16
|
|
Wanita/pria
|
14/9
|
10/6
|
|
Lokasi
|
||
 Rahang |
16
|
2
|
|
Nodus |
3
|
7
|
|
Ileum |
2
|
5
|
|
Lain2 |
2
|
2
|
|
HIV
|
0
|
8
|
|
EBV
|
21
|
12
|
Keterangan: EBV, Epstein-Barr Virus; HIV, Human Immunodeficiency
Virus.
Berdasarkan
fakta, Limfoma Burkitt´s dilaporkan
sebagai tumor yang paling sering dijumpai pada pasien dengan HIV, walaupun
demikian tidak diketahui mengapa Limfoma Burkitt´s sering terjadi pada HIV dan
tidak terdapat pada penyakit imunodifesiensi lainnya. Limfoma seperti ini, sekarang
disebut “AIDS related BL”, biasanya menunjukkan aktivasi dari c-myc dengan
translokasi kromosom dimana menunjukkan kesamaan struktur yang dijumpai pada
pasien Limfoma Burkitt´s subtipe Sporadik. Meskipun demikian sebagian besar
Limfoma Burkitt́ s yang terkait AIDS pada negara barat memiliki EBV negatif, sedangkan
yang di Afrika berhubungan kuat dengan EBV.
Terminologi
Burkitt like (BL-like) lymphoma biasanya digunakan pada tumor-tumor yang
memiliki gambaran morfologi antara large
cell lymphoma dengan gambaran centroblastik atau immunoblastik dan Limfoma
Burkitts´s atipikal. Revisi dari Klasifikasi European-American memberikan
status sementara pada BL-like, menggantikan diagnosa banding antara Limfoma Burkitt́ s dan diffuse large B cell
Lymphoma (DLBCL) yang belum mendapatkan penyelesaian. Ahli onkologi
merekomendasikan kategori BL-like lymphoma sebagai tumor dengan terapi“seperti
Limfoma Burkitt”. Studi terakhir dari perkumpulan onkologi dari negara selatan
menyimpulkan bahwa BL- like lymphoma dapat dikenali dari gambaran kombinasi
morfologi dan fenotip yang menunjukkan high grade lymphoma dan lebih mendekati
Limfoma Burkitt́s dibandingkan DLBCL. Klasifikasi WHO, BL like lymphoma secara
morfologi masuk ke dalam varian dari Limfoma Burkitt´s (Limfoma Burkitt´s atipikal),
sebagai tambahan dari 3 subkategori Limfoma Burkitt´s-endemik, sporadik dan
yang berhubungan dengan imunodifesiensi, berdasarkan gambaran klinik dan subtipe genetik dari penyakit ini. Pada
klasifikasi WHO, definisi dari Limfoma Burkitt́ s tipikal adalah limfoma dengan
morfologi menyerupai Limfoma Burkitt´s, tetapi sel-selnya lebih besar dan
pleomorfik dibandingkan dengan Limfoma Burkitt´s klasik dan fraksi
proliferasinya (>90%). Pada
pemeriksaan sitogenetik untuk diagnosa Limfoma Burkitt´s yang penting adalah
adanya translokasi t(8;14) (q24;q32) dan variannya atau adanya perubahan pada
c-myc. Jika sitogenetik atau Southern blot tidak dapat digunakan pada tumor
yang padat maka cara lain yang digunakan untuk menggantikan melihat perubahan
pada c-myc adalah mungkin dengan melihat proliferasi sel . Oleh karena itu pada
kasus dimana analisis sitogenetik tidak dapat digunakan sebaiknya tidak mendiagnosa sebagai Limfoma
Burkitt́ s atau BL- like tanpa adanya ekspresi Ki-67 yang mendekati 100%.
Persamaan
morfologi antara subtipe Limfoma Burkitt́ s mungkin disimpulkan dari fakta
bahwa semua Limfoma Burkitt́ s sering mempunyai translokasi, t(4;8) dan
perubahan serta overekspresi c-myc. Walaupun ada laporan yang menyatakan bahwa
hanya 30% subtipe Limfoma Burkitt́ s
yang berhubungan dengan penampilan translokasi c-myc. Lagipula kelainan
genetik yang dijumpai pada Limfoma Burkitt̛s tidak hanya translokasi c-myc dan
sel yang mengalami transformasi myc biasanya memiliki karakteristik kehilangan
ekspresi dari beberapa gen.Gabungan antara perubahan siklus sel yang
dihubungkan dengan gen mungkin merupakan patogenesis dari Limfoma Burkitt´s. Mutasi
p53 dapat dijumpai pada 30-40% sampel Limfoma Burkitt´s, dan sebagian besar
limfoma dengan p53 tipe wild mempunyai lesi pada gen penghambat pertumbuhan ( growth supresor gene ) lainnya.
“Pada pemeriksaan
sitogenetik untuk diagnosis Limfoma Burkitt́s dijumpai translokasi t(8;14) (q24;q32)
dan variannya atau perubahan c-myc”.
Baru-baru
ini, dijumpai mutasi dari tumor suppresor gene Rb2/p130 pada Limfoma Burkitt´s dan tumor-tumor primer. Tumor suppresor gene
Rb2/p130 termasuk kedalam famili gen Retinoblastoma (Rb), bersama-sama dengan
Rb dan p107. Walaupun memiliki kesamaan fungsi, anggota famili Rb tidak memiliki
fungsi yang luas dan setiap protein memiliki tempat sementara dalam
berinteraksi dengan anggota E2F yang berbeda. Dimana Rb dijumpai pada fase
istirahat dan proliferasi sel, sedang
ekspresi Rb2/p130 dan 107 berhubungan dengan siklus sel. Idealnya proliferasi
sel dikontrol oleh siklus sel dan fase-fase
yang terdapat pada siklus tersebut, pada
keadaan ini protein dapat dideteksi pada inti sel dengan bantuan antibodi, dimana
persentase sel yang mengekspresikan Rb2/p130 dan 107 harus berkorelasi
terbalik(gambar 2). Walaupun gambaran ekspresi Rb2/p130 dan p107 telah
ditunjukkan pada berbagai tipe yang berbeda pada limfoma hodgkin, tetapi tidak
sama dengan yang terdapat pada Limfoma Burkitt́ s.
Gen
Rb2/p130 mengalami mutasi pada sebagian besar kasus Limfoma Burkitt´s subtipe
endemik dan hanya sedikit pada Limfoma Burkitt´s subtipe sporadik. Sebagai
perbandingan adalah Limfoma Burkitt´s yang terkait AIDS, dimana pRb2/p130 tipe
wild diekspresikan dalam level yang
tinggi (tabel 2). Pada tumor-tumor dimana Rb2/p130 mengalami mutasi, interaksi
antara protein individual dan anggota famili E2F serta pengaturan pembentukan
komplek protein-E2F selama siklus sel dapat tidak diregulasi (gambar 3A). Sebagai
tambahan dari mutasi gen, interaksi
dengan viral oncoprotein merupakan mekanisme lain yang penting dari inaktivasi
pRb2/p130. Gen pRb2/p130 dan semua anggota famili gen retinoblastoma, mempunyai
kemampuan berikatan dengan virus oncoprotein (gambar 3B), dengan mekanisme ini,
pRb2/p130 menjadi tidak aktif dan masih bertahan dalam bentuk underphosphorilated (gambar 3B). Jadi
ketiadaan mutasi pada pRb2/p130 dan adanya ekspresi yang berlebihan dari pRb2/p130 pada tumor dengan aktifitas
proliferasi yang tinggi, seperti pada Limfoma Burkitt´s yang terkait AIDS,dapat
menunjukkan adanya ikatan antara pRb2/p130 dengan produk virus.
Table 2
Distribusi dari mutasi gen Rb2/p130
menurut tipe endemik, sporadik, and Limfoma Burkitt´s yang terkait AIDS.
|
Rb2/p130 mutated
|
Rb2/p130 wild type
|
|
|
Limfoma Burkitt´s subtipe endemik
|
16/19
|
3/19
|
|
Limfoma Burkitt´s subtipe sporadik
|
6/13
|
7/13
|
|
Limfoma Burkitt´s yang terkait AIDS
|
0/11
|
11/11
|
Walaupun
HIV-1 telah lama diketahui sebagai etiologi dari AIDS, tetapi peranan HIV-1
sebagai virus onkogenik masih belum diketahui dengan pasti. Dari data yang ada
dikatakan bahwa gen HIV memproduksi Tat yang akan berperan dalam pertumbuhan
dan onkogenesis dari sel-sel manusia dan hewan. Tat bersifat larut dapat berfungsi secara aktif di ekstraselular
yang dihasilkan oleh sel yang terinfeksi dan siap untuk menyerang sel yang
belum terinfeksi. Hal ini juga terjadi pada Limfoma Burkitt´s yang terkait
AIDS, dapat dilihat dengan pewarnaan inti
menggunakan immunostained dengan antibodi anti Tat monoklonal. Sebagai
tambahan, ada penelitian yang menunjukkan bahwa Tat ekstraselular akan bekerja
secara langsung pada sel B. Faktanya proliferasi dari germinal centre sel B
meningkat dengan penambahan Tat pada permulaan kultur,yang memperlihatkan bahwa
Tat bekerja pada awal aktivasi sel B, mungkin sebelum fase G1→S pada siklus
sel. Pada jalur ini dengan data baru tidak dapat dipungkiri fungsi Rb2/p130
dalam mengontrol transisi fase GO/G1 dapat diinaktivasi dengan interaksi dengan
Tat, protein yang berasal dari HIV-1. Hasil dari penelitian secara invivo dan
invitro mengatakan bahwa Tat protein yang berasal dari HIV-1 merupakan salah
satu dari viral onkoprotein yang dapat berinteraksi dengan famili Rb. Khususnya
dikatakan bahwa Tat , protein dari HIV-1 berinteraksi secara spesifik dengan
bagian dari protein Rb2/p130. Sehingga dapat disimpulkan bahwa inaktivasi dari
Rb2/p130 yang bersifat onkosupresif dan induksi dari gen diperlukan dalam proses siklus sel, termasuk p107,
siklin A dan siklin B.Oleh karena itu, beberapa klone sel B diantara virus yang
menginduksi proliferasi sel B dapat membuat siklus sel akan berjalan terus
menerus dan pertumbuhan sel akan tidak terkendali, sehingga meningkatkan
insiden keganasan sel B pada organ limfoid pada pasien HIV positif. Meningkatnya
proliferasi sel ditunjukkan seluruhnya
untuk prevalensi tumor pada pasien dengan penurunan sistem imun. Regresi
spontan dari HIV-1 yang berhubungan dengan kelainan pertumbuhan jaringan limfe
telah dilaporkan setelah terapi antiretroviral.
Pesan
yang dapat dipetik :
·
Mungkin ada perbedaan
patogenesis antara subtipe Limfoma Burkitt´s
·
Protein onkosupresor
Rb2/p130 merupakan salah satu target dari interaksi antara human
immunodificiency virus (HIV) dengan protein host.
·
Studi dari Limfoma yang
terkait HIV dapat memberikan kesempatan untuk menyelidiki etiologi dari
interaksi antara produk gen HIV dan protein yang ada pada siklus sel penderita.
“Data baru menyatakan
bahwa fungsi dari Rb2/p130 pada kontrol fase transisi G0/G1 dapat dihambat oleh
interaksi dengan Tat protein HIV-1”
Sebagai kesimpulan, dari data yang didapat
bahwa perbedaan mekanisme patogenesis dapat terjadi diantara subtipe Limfoma
Burkitt´s dan protein onkosupresor Rb2/p130 dapat menjadi salah satu target
dari interaksi antara HIV-1 dan protein host. Studi dari Limfoma yang
berhubungan dengan HIV dapat memberikan kesempatan untuk menyelidiki etiologi
dari interaksi antara produk gen HIV dan protein yang ada pada siklus sel
penderita.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar