LEIOMIOSARKOMA EPITHELOID

PENDAHULUAN

Epitheloid leiomiosarkoma merupakan varian tumor yang atipik dari otot polos. Epitheloid leiomiosarkoma sering dijumpai berasal dari otot polos uterus maupun dari traktus gastrointestinal. Epitheloid leiomyosarcoma sering disebut juga leiomyoblastoma ganas, dimana istilah ini diperkenalkan pertama kali pada tahun 1962 oleh Stout yang menggunakan istilah ’leiomyoblastoma’ dalam laporan 69 kasus tumor gaster myogenik. Ia memperkirakan bahwa tumor-tumor tersebut berasal dari myogenik, namun belum dapat ia buktikan pada saat itu. Dalam klasifikasi tumor jaringan lunak yang baru dari WHO, tumor-tumor myogenik ini disebut epitheloid leiomyoma atau leiomyosarcoma.

Epitheloid leiomyosarcoma yang berasal dari gaster sangat jarang terjadi, oleh sebab itu hanya terdapat beberapa laporan dari sejumlah penderita yang telah dipublikasikan. Pada beberapa kasus, tumor menjadi tampak jelas sebagai massa di perut. Epithelioid LMS uterus adalah tumor mesenkim dari otot polos uterus yang tersusun oleh sel-sel epitheloid. Kasus penyakit ini jarang ditemukan mengingat sulitnya mendiagnosa penyakit ini karena  gambaran histopatologi maupun klinisnya sangat bervariasi.

Lokasi primer dari tumor ini sangat sulit ditentukan. Leiomyosarcoma intraabdominal termasuk retroperitoneum lebih sering ditemukan pada dewasa dan sangat jarang sekali ditemukan pada anak-anak.

Pada kasus yang kami laporkan ini, massa tumor terletak pada intraabdominal namun tidak diketahui secara klinis, apakah tumor berasal dari organ saluran cerna atau organ reproduktif. Namun dari pemeriksaan histopatologi dan sitologi yang mendukung,  tumor ini dapat didiagnosa sebagai epitheloid leiomyosarcoma.

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Leiomyosarcoma (LMS) merupakan sarcoma jaringan lunak yang jarang ditemukan dan menyumbangkan 5-10% kasus  untuk keseluruhan sarcoma jaringan lunak. Leiomyosarcoma dapat dibagi dalam subgroup seperti berikut : 1) LMS retroperitoneum dan  lokasi intraabdominal lain (dinding usus dan mesenterium); 2) LMS jaringan lunak profunda, selain yang berlokasi di abdomen; 3)  LMS kutaneus atau jaringan subkutan; dan 4) LMS yang berasal dari vascular. Lokasi pertumbuhan tumor sangat penting untuk diketahui karena dapat merefleksikan secara akurat keluaran penderita.

EPIDEMIOLOGI

Tumor leiomyosarcoma epitheloid gaster ini mengenai pria dewasa paruh baya dengan gejala perdarahan pada gastrointestinal atas atau simptom seperti ulkus peptik. Epitheloid LMS sering mengenai gaster proximal, terutama pada dinding posterior.

Epitheloid  leiomyosarcoma (LMS) berasal dari lapisan muscularis propria bisa dari traktus gastrointestinal maupun uterus. Leiomyosarcoma epitheloid yang predominan terdiri dari sel epitheloid bulat atau polygonal, sering terjadi pada saluran cerna orang dewasa berumur > 20 tahun. LMS epitheloid jarang terjadi pada pasien berusia < 10 tahun. Namun begitu, LMS epitheloid harus dipertimbangkan dalam menentukan diagnosis diferensial terhadap tumor pediatrik “bersel bulat” untuk mengurangi kemungkinan misdiagnosis.

Umur penderita beragam dari 11 sampai 89 tahun (mean 57 tahun) untuk semua kasus, 24 – 84 tahun (mean 58 tahun) untuk kasus-kasus retroperitoneal, 11-89 tahun (mean 54 tahun) untuk kasus-kasus jaringan lunak eksternal dan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan. Wanita lebih sering terkena daripada pria mengingat leiomyosarcoma uterus lebih sering terjadi daripada leiomyosarcoma saluran cerna.

LMS juga menduduki keganasan terbanyak kedua pada anak anak dengan infeksi HIV atau penyakit immunodefisiensi lainnya, dan sering berkaitan dengan infeksi EBV. Namun demikian, LMS  jarang ditemukan pada anak-anak dengan imunitas baik dan insidensinya tercatat hanya 2-4 % dari keseluruhan sarcoma jaringan lunak pada anak-anak. Pada anak-anak nonimmunokompromise, LMS sering terjadi pada traktus gastrointestinal.

GEJALA KLINIS

Epitheloid LMS menimbulkan massa benjolan di perut, berlobul dan terfiksir pada jaringan submukosa tanpa menimbulkan rasa sakit. Tumor ini mengenai usia dewasa tua, jarang pada anak-anak. Pada palpasi, tumor ini mempunyai konsistensi kenyal dan semi keras. Pada beberapa kasus, tumor menjadi tampak jelas sebagai massa di perut, dan pada laparotomi menunjukkan keterlibatan tumor secara ektensif dengan penebalan pada ligamen gastrocolic dan omentum mayora.

Pada masa lalu, saluran cerna dianggap sebagai lokasi paling sering untuk terjadinya leiomyosarkoma epitheloid dengan dasar fakta bahwa neoplasma mesenkim selalu dianggap berasal dari otot polos. Bukti terkini mengindikasikan bahwa kebanyakan tumor stroma saluran cerna ini bukanlah tumor otot polos yang sesungguhnya, namun berasal dari sel yang secara fenotip berkaitan dengan sel interstitial Cajal dan menunjukkan ekspresi c-Kit (CD117; stem cell factor receptor).

PEMERIKSAAN PATOLOGI

Leiomyosarkoma epitheloid sering ditemukan di dalam uterus dan jarang dilaporkan di tempat lain. Tumor otot polos epitheloid ini jarang ditemukan di lokasi diluar kavum abdomen. Hanya sedikit kasus yang pernah dilaporkan terjadi pada tulang ataupun jaringan ikat lunak. Suster melaporkan 5 kasus leiomyosarkoma epitheloid pada kulit dan jaringan subkutan. Suh dkk mendeskripisikan kasus  yang melibatkan kulit dari hidung. Chen dan Ma melaporkan kasus “leiomyoblastoma intravena jinak” yang melibatkan vena dan venule kulit dan subkutis di kaki.

Kasus–kasus leiomyosarkoma epitheloid atau leiomyoma dari jaringan lunak eksternal ini dijumpai pada lokasi yang superficial. Hanya ditemukan satu artikel oleh Dobashi dkk yang menggambarkan leiomyosarkoma epitheloid dari eksternal deep soft tissue. Dicatatkan adanya pasien 59 tahun dengan tumor primer di bahu yang tumbuh ke dalam vena subklavia dan menjalar ke dalam atrium kanan.

Pernah juga dijumpai LMS epitheloid dengan masa tumor berlokasi di biceps femoris tanpa keterlibatan makroskopik ataupun mikroskopik dari pembuluh darah besar atau pernah juga dari vesica urinaria .

MAKROSKOPIS

Epitheloid LMS dapat dibedakan dengan benign epitheloid leiomyoma dari ukuran tumor.  Bila tumor lebih besar dari 6 cm, biasanya tumor bersifat malignan. Biasanya sel-sel tumor bertumbuh dalam jangka waktu yang cukup panjang untuk bisa menimbulkan gejala kompresi traktus gastrointestinal, dan pada saat tumor menimbulkan gejala, tumor tersebut sudah mengadakan metastasis jauh ke organ lain. Metastasis sering ditemukan pada permukaan liver dan peritoneum.

MIKROSKOPIS

Secara mikroskopis, tumor ini terdiri dari sel-sel epitheloid bulat yang bercampur dengan sel spindel. Sitoplasmanya sebagian besar jernih. LMS terdiri dari fasikel-fasikel yang tersusun oleh sel-sel bentuk spindel dengan sitoplasma banyak yang eosinofilik, inti membesar berujung tumpul dan atipik. Selularitas dan diferensiasi seluler dapat beragam antara tumor dan bahkan antar area yang berbeda dalam satu tumor yang sama. Lesi dengan diferensiasi yang baik menunjukkan sel spindel berjalan sejajar dalam fasikel, suatu gambaran yang mirip dengan gambaran myoma. Inti palisade dapat dijumpai pada beberapa area dalam tumor, begitu juga dengan fibrosis stroma dan hialinisasi.  

Myofibril eosinofilik dapat dijumpai kadang-kadang, dan dapat diwarnai dengan pewarnaan Mason trikrom (pink cerah) atau dengan PTAH (biru tua-ungu). Aktivitas mitotik yang meningkat terlihat dengan jelas, begitu juga dengan inti yang hiperkromatik. Adanya mitosis sangat penting artinya dalam membedakan neoplasma otot polos ganas dari yang jinak. Jumlah mitosis 2 per lapangan pandang besar biasanya ganas dan sering bermetastasis.

Sel-sel dalam LMS yang diferensiasi buruk lebih berbentuk fusiform atau bulat, membesar dan lebih pleomorfik. Terdapat fokus area yang mengandung giant cell dengan inti multipel, pleomorfik dan bizzare nuklei. Fasikel mungkin tampak uniformis seperti pada lesi yang berdiferensiasi baik. Kadang dapat dijumpai vakuole perinuklear yang mungkin berasal dari glikogen yang larut. Perdarahan, fokal nekrosis, vaskularisasi  yang bertambah dan degenerasi myxoid fokal juga sering terdapat pada lesi dengan diferensiasi buruk.

Histopatologi epitheloid LMS menunjukkan adanya banyak sel epitheloid dengan sitoplasma yang eosinofilik ataupun jernih. Sel-sel ini jarang memperlihatkan differensiasi myoblastik yang jelas, namun dengan dengan jelas memperlihatkan reaksi terhadap PAS-diastase karena sitoplasmanya mengandung granul glikogen.  Sebagian literatur mengatakan bahwa pleomorfisme dijumpai minimal. Namun kunci untuk menentukan LMS epitheloid ini ganas atau jinak dapat memakai aktivitas mitotik sebagai berikut : lesi dengan mitosis lebih atau sama dengan 5 per pembesaran 10 harus dipertimbangkan sebagai lesi ganas walaupun ada juga sarcoma yang mungkin angka mitotiknya tidak sebanyak itu.

Sel-sel epitheloid LMS akan berwarna merah cerah dengan pewarnaan Masson trikrom untuk myofibril. Lurik longitudinal dari myofibril dapat juga terlihat dengan pewarnaan PTAH dan Reticulin dimana akan tampak anyaman serat reticulin mengelilingi sekelompok sel tumor.

Diperkirakan lesi yang menunjukkan peningkatan aktivitas mitotik, atipikal nucleus dan batas infiltratif, terutama tanpa adanya kapsul berbatas tegas atau hialinisasi sirkumferential , dapat dianggap sebagai epitheloid leiomyosarkoma bila kualitas karakteristik epitheloid dapat dipenuhi, walaupun aktivitas mitotik kurang dari 5 / LPB. Rekurensi  Leiomyosarcoma uterus dilaporkan oleh Kurman dan Norris pada lesi dengan mitosis < 5 / LPB.

Pada kebanyakan kasus, penjelasan untuk sifat agresif ini adalah bahwa tumor pada awalnya tidak cukup adekuat dalam pengambilan sampelnya sehingga sulit mendapat diagnosa yang akurat. Lagipula, terminologi leiomyoblastoma membingungkan karena istilah ini menggambarkan lesi primitif yang tidak  diferensiasi dari asal sel spindel , sehingga tidak konsisten dengan gambaran histopatologi yang dimilikinya.

SITOLOGI

Sitologi dari leiomyosarcoma gaster jarang dilaporkan karena jarang sekali dilakukan. Tampakan sitologi dari LMS uterus adalah seperti sarcoma sel spindle dari otot polos yang terlihat dari sel dengan sitoplasma yang padat eosinofilik, nuklei yang berujung tumpul namun tidak khas sekali untuk menentukan subtype. Angka mitotik lebih sulit ditemukan pada smear dibandingkan dengan histopatologi. Dan diagnosis malignan dibuat berdasarkan atas hiperselularitas, kohesi antarsel yang berkurang, inti pleomorfi, abnormalitas kromatin dan adanya nekrosis. Leiomyosarcoma epitheloid dengan inti bundar lebih sering missed diagnosis dengan carcinoma. 

PROFIL IMMUNOHISTOKIMIA

Secara imunohistokimia, tumor epitheloid menunjukkan reaktif positif untuk α-Smooth Muscle Actin and α-Sarcomeric Actin. Epitheloid LMS pada jaringan lunak eksternal biasanya tidak menunjukkan ekspresi positif dengan Desmin, tidak seperti LMS konvensional lainnya. Suster dan Suh et al menemukan dari 5 kasus epitheloid LMS jaringan lunak superfisial dan kulit yang mereka teliti, seluruhnya positif dengan Vimentin dan Muscle specific Actin HHF35, namun semua negatif dengan Desmin.  

TERAPI

Tidak ada obat yang secara spesifik efektif untuk leiomyosarcoma. Kemoterapi dapat memperlambat proliferasi sel tumor, namun tidak dapat digunakan untuk LMS intraperitoneal atau penderita yang mengalami rekurensi lokal atau peritoneal persisten.

Reseksi bedah merupakan treatment of choice untuk LMS gaster maupun uterus. Menurut pengalaman Appelman dan Helwig, gastrektomi total ataupun subtotal terhadap LMS gaster tidak memperbaiki prognosis survival dibandingkan dengan reseksi segmental, sepanjang batas sayatan bebas dari sel tumor. Namun terkadang untuk mereseksi tumor secara segmental sangat sulit karena banyaknya vaskularisasi di permukaan tumor menyebabkan resiko tinggi perdarahan. Pendapat lain mengatakan gastrektomi total lebih baik sebagai terapi paliatif, bahkan diperlukan reseksi komplet organ-organ sekitar seperti limpa dan diafragma.

Leiomyoblastoma uterus terdapat pada 6 lesi dari seluruh 44 leiomyoblastoma yang dilaporkan oleh Lavin, dkk (1972).  Tiga di antara 6 pasien tersebut mengalami rekurensi dan meninggal oleh karena penyakit ini. Lavin dkk mengemukakan bahwa prognosis penyakit ini tidak bisa diperkirakan berdasarkan kriteria histologi. 38% dari lesi gaster dan 55% dari lesi ekstragaster juga merupakan kasus fatal.

Epitheloid LMS uterine juga dilaporkan oleh Tsukahara, dkk dimana ternyata para penderita berakhir dengan kematian 5 bulan pasca operasi dengan metastase paru dan tulang. Peneliti lainnya tetap berpendapat bahwa leiomyoblastoma di bagian tubuh manapun pada dasarnya adalah lesi jinak yang jarang bermetastase.

DIAGNOSIS DIFERENSIAL

Diagnosis diferensial histologis untuk epitheloid LMS beragam mulai dari malignant melanoma, metastase carcinoma. Malignan melanoma dan metastase carcinoma dapat dieksklusikan dengan pemeriksaan imunohistokimia, dimana ekspresi HMB-45 dan Keratin pada LMS negatif.  Dalam hal leiomiosarkoma epitheloid dari uterus, sebagaimana dilaporkan oleh Kurman dan Norris, entitas histologis ini harus dapat dibedakan dengan leiomyoblastoma yang jinak, dan clear cell leiomyoma, dan tumor plexiform.

METASTASIS

Permukaan hepar dan peritoneal merupakan lokasi metastasis yang paling umum dijumpai. Jaringan lunak retroperitoneal juga sering terlibat. Kebanyakan epithelioid LMS yang bermetastasis memberikan prognosis yang buruk. Sifat-sifat klinis dari tumor LMS epitheloid  yang berasal dari gaster sulit untuk diprediksi. Hanya lebih kurang  20% dari tumor gaster epitheloid leiomyomatous yang dapat menjadi ganas. Beberapa kasus epitheloid LMS juga mengalami rekurensi dan tumbuh pada intraabdominal atau pelvis  yang mungkin dipengaruhi oleh terapi hormonal.

PROGNOSIS

Ukuran tumor yang besar dan multinoduler, serta aktivitas mitotik yang tinggi dan infiltrasi mukosa telah dilaporkan menjadi faktor prognostik tumor. Lokasi pasti dari tumor dan keahlian operator dalam tumorektomi yang adekuat juga menentukan prognosis. Walaupun perilaku klinis yang agresif dapat diprediksi dari gambaran histologi ini , tidak ada parameter mikroskopik yang secara individual dapat memprediksikan prognosa. Gambaran histologis LMS bervariasi dalam pola kasus perkasus, namun belum bisa dinyatakan sebagai faktor prognostik. Angka 5 year survival rate dari tumor ini berkisar antara 35-50%.

Beberapa seri penelitian menggambarkan perilaku biologis epitheloid LMS sangat bervariasi mulai dari lesi agresif yang mempunyai aktivitas mitotik yang meningkat dan gambaran nekrosis, perdarahan dan infiltrasi mikroskopis yang merupakan kriteria lesi sangat progresif dan destruktif. Kebanyakan kasus ini  kemudian berakhir dengan kematian dalam waktu 8 bulan pasca diagnosis  dengan metastase luas dan jauh.DAFTAR PUSTAKA

1.    Brennan MF, Singer S, Maki RG, O’Sullivan B. Sarcomas of the Soft Tissues and Bone. In : DeVita VT, Hellman S, et al editors. Cancer : Principles and Practice of Oncology. Book II. 7^th ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins. 2005 ; 1592-3.

2.    Buscema J,  Carpenter SE, Rosenshein NB, Woodruff JD. Epithelioid Leiomyo sarcoma of the Uterus. Cancer  1986 ; 57 : 1192-6.

3.    Carney JA. The Triad of Gastric Epithelioid Paraganglioma, and Pulmonary Chondroma Leiomyosarcoma, Functioning Extra-Adrenal. Cancer  1979 ;  43 (1) : 374-82 .

4.    Enzinger FM, Weiss SW, Goldblum JR. Enzinger and Weiss’s : Soft Tissue Tumors. 4th ed. St Louis : Mosby Co. 2001 ; 728-33.

5.    Hendrickson MR, Kempson RL. Surgical Pathology of the Uterine Corpus (Major Problems in Pathology Series). Volume 12. Philadelphia : WB Saunders. 1980 ; 468-527.

6.    Kato K, Arai K, Yukichi T, Ijiri R et al.  Epithelioid Leiomyosarcoma in a Non-Immunocompromised Infant: Additional Differential Diagnosis of Pediatric "Round Cell Tumors". Mod Pathol 2000 ; 13 (10) : 1156 - 60. Available at : http://www.nature.com/modpathol/journal/v13/n10/full/3880213a.html

7.    Leiomyosarcoma . Available at : http://www.maxillofacialcenter.com/BondBook/ softtissue/LMS.html.

8.    Miettinen M, Blay JY, Sobin LH. Mesenchymal Tumors of the Stomach. In : Hamilton SR, Aaltonen LA. Editors. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon : WHO IARC Press . 2000 ; 62-5.

9.    Nascimento AF, Nucci MR. Disorders of the Peritoneum. In : Crum CP, Lee KR editor. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Philadelphia : Elsevier Saunders, Inc. 2006 ; 762 – 70.

10. Nucci MR, Quade BJ. Uterine Mesenchymal Tumors. In : Crum CP, Lee KR editor. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Philadelphia : Elsevier Saunders, Inc. 2006 ; 631-9.

11. Orell SR, Sterrett GF, Whitaker D. Fine Needle Aspiration Cytology. 4^th edition. Philadelphia : Elsevier. 2005 ; 381.

12. Oshiro Y, Shiratsuchi H, Oda  Y , Toyoshima S, Tsuneyoshi T. Rhabdoid Features in Leiomyosarcoma of Soft Tissue : With Special Reference to Aggressive Behavior. Mod Pathol 2000 ; 13(11):1211–8.

13. Owen DA. The Stomach. In : Mills SE, Carter D et al, editors. Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology. Volume 2.  4 th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins. 2004; 1463-5.

14. Robboy SJ, et al. The Female Reproductive System. In : Rubin E, Farber JL editors. Pathology. 2^nd ed. Philadelphia : JB Lippincott. 1994 ; 946.

15. Rosai J. Rosai and Ackerman’ s : Surgical Pathology. Ninth Edition. Volume 2. Philadelphia : Mosby . 2004 ; 1606-7,2298-301,2397.

16. Rubin E, Farber JL. The Gastrointestinal Tract. In : Rubin E, Farber JL editors. Pathology. 2^nd ed. Philadelphia : JB Lippincott. 1994; 684-93.

17. Sinn HP, Lehnert T, Singer R, Willig F. Epithelioid Leiomyosarcoma of the Stomach With Hemorrhagic Ascites (Abstract). Dtsch Med Wochenschr 1993 ; 15;118(41):1474-9. Available at : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd= 8404507&dopt=AbstractPlus

18. Yamamoto T, Minami R, Ohbayashi C, Inaba M. Epithelioid Leiomyosarcoma of the External Deep Soft Tissue. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2002 ; 126 (4) : 468–470.

19. Yokota T, Abe Y, Itoh J, et al. Epithelioid Leiomyosarcoma of the stomach: Report of a Case. Can J Surg 2000 ; 43 : 59-61. Available at : http://www.cma.ca/ index. cfm/ci_id/34438/la_id/1.htm