GERMINOMA

GERMINOMA

(Seminoma of Anterior Mediastinum)

Pendahuluan

            Mediastinum  merupakan sekat yang membatasi paru kanan dan paru kiri. Lesi yang dapat terjadi pada mediastinum dapat bersifat nonneoplastik (infeksi) dan neoplastik yaitu berupa proliferasi dari sel-sel epitel, limfoid, mesenkim dan tipe germ cells.¹

Mediastinal germ cell tumors merupakan tumor yang secara biologik bersifat  heterogenous. Secara umum, germ cell tumors berasal dari jaringan gonad dan mediastinum merupakan tempat yang terbanyak berkembangnya germ cell tumor extragonad.  Mediastinal germ cell tumors terbagi menjadi dua yaitu benign dan malignant. Pada benign tumor termasuk teratoma matur dan malignant tumor terbagi menjadi dua yaitu seminomatous (germinoma atau disgerminoma) dan nonseminomatous (choriocarcinoma, embryonal carcinoma, mixed tumor, teratocarcinoma dan yolk sac tumor).^1,2,3,4

            Mediastinal germ cell tumors merupakan 2 – 5% dari seluruh tumor germinal dan 50 - 70%  dari semua tumor germinal ekstragonad.^2,3,4 Keberadaan tumor ini diketahui pertama sekali pada tahun 1940 oleh Heuer.^3,4 Tumor germinal ekstragonad dapat berkembang pada sepanjang garis tengah tubuh dimulai dari pineal sampai ke presakral ^2,5,6  dan 90% pada tumor ganas germinal menyerang pria sedangkan untuk tumor jinak tidak dijumpai predileksi jenis kelamin.²

            Tujuan dari penulisan ini adalah melaporkan temuan kasus tumor  mediastinum pada seorang perempuan dewasa yang diduga sebagai germinoma (seninoma of anterior mediastinum) mengingat kasus ini jarang, cukup menarik untuk didiskusikan secara terpadu agar mendapat ketepatan dalam menegakkan diagnosa dan mendapatkan masukan yang lebih banyak untuk menambah pengalaman pada masa selanjutnya.

Tinjauan Pustaka

            Secara umum mediastinum terbagi atas tiga bagian, yaitu bagian anterior, medial dan posterior. Adapun kelainan yang dapat terjadi pada bagian anterior berupa kista dan thymic epithelial tumor, germ cell neoplasms, lymphoproliferative lesion, retrosternal thyroid glandular proliferations,  parathyroid lesions, aorticopulmonary-type paragangliomas dan nonneurogenic mesenchymal tumors. Kelainan pada mediastinum medial berupa anterior cardiac silhouette, aortic root, kelainan pada bagian posterior karina trakhea dan malignant lymphoma, serta kelainan pada mediastinum posterior berupa neurogenous mesenchymal lesions dan enteric cyst.¹   

Germinoma (seminoma) pada mediastinum merupakan germ cell tumor yang dijumpai pada  mediastinum anterior. Tumor dapat berkembang bersama-sama dengan timus tetapi mayoritas tumor berkembang secara tunggal dari germ cell.⁷ Gambaran morfologik  tumor sangat identik dengan tumor yang berkembang pada testikular atau ovarium. Pada beberapa tumor dapat dijumpai derajat atipikal sel dan mitosis yang bervariasi sehingga dikategorikan sebagai seminoma atipik.^{3,4,5,6,7,8,9}

Germinoma merupakan tumor yang berasal dari sel-sel totipoten.^3,10 Tumor ini jarang dijumpai dan bersifat ganas. Kurang dari 5 – 7% tumor berkembang secara ekstragonad dan mediastinum merupakan lokasi yang terbanyak terjadinya germinoma. Tumor dapat berkembang pada sepanjang garis tengah tubuh dimulai dari pineal, mediastinum, kavitas intraabdominal, retroperitoneal sampai ke presakral.^2,3,5,6 Massa tumor dapat mengakibatkan penekanan pada organ yang berbatasan dan dapat bermetastasis secara hematogen. Organ yang paling sering mengalami metastasis adalah paru, hati dan tulang.^3,9 Mekanisme terjadinya tumor belum diketahui secara pasti. Teori pertama mengatakan bahwa tumor berkembang dari primitive germ cell pada endodermal yolk sac yang berasal dari urogenital ridge. Pada masa perkembangan, normalnya sel-sel ini bergerak ke skrotum, tetapi akibat kegagalan pada migrasi sel, sel berkembang pada salah satu tempat mulai dari pineal sampai presakral. Teori yang lain mengatakan bahwa sel-sel totipoten ini berpisah pada masa embriogenesis sehingga dapat membentuk massa primitif dan pada suatu saat berkembang menjadi  germ cell tumors.³

Epidemiologi

            Germinoma merupakan tumor yang jarang terjadi. Insiden 2 – 5% pada mediastinum orang dewasa. Di Jepang hanya 1,6% dari tumor yang ditemukan pada mediastinum. Germinoma merupakan tumor urutan kedua yang ditemukan pada mediastinum setelah teratoma. Hampir 90% tumor ditemukan pada laki-laki dengan usia 13 – 79 tahun dan dua pertiga diantaranya ditemukan pada dekade ketiga dan keempat.¹⁰

Etiologi

            Secara pasti belum diketahui, tetapi diduga adanya migrasi sel-sel totipoten pada masa embriogenesis yang terjadi di sepanjang garis tubuh pada urogenital ridge. Berdasarkan hasil penelitian, adanya germinoma pada mediastinum tidak simultan dengan adanya seminoma pada gonadal. Pada laki-laki dengan sindroma Klinefelter insiden terjadinya germinoma meningkat lebih dari sepuluh kali lipat dan mendapat peluang sepuluh tahun lebih awal untuk menderita germinoma bila dibandingkan dengan orang normal.^3,6,11,12. Hampir 90 %  ditemukan  anomali struktur kromomosom khususnya isokromosom pada lengan 12p [i(12p)], hal ini menyebabkan terjadinya peningkatan “copy” dari kromosom x. Keadaan ini terjadi pada post-pubertal malignant germ cell tumors yang terjadi ekstragonad. Pada penderita juga dijumpai kadar testosteron yang normal atau lebih rendah dan peningkatan kadar luteinizing hormone dan estradiol.^3,10

Klasifikasi

            Berikut ini adalah klasifikasi germ cell tumors berdasarkan gambaran histologi tanpa mempertimbangkan lokasi pada tubuh.

Tumor	Peak Age (yr)	Morphology	Tumor markers
Seminoma	40-50	Sheets of uniform polygonal cells with cleared cytoplam; lymphocytes in the stroma	10% have elevated hCG
Embryonal carcinoma	20-30	Poorly differentiated, pleomorphic cells in cords, sheets, or papillary formation; most contain some EST and choriocarcinoma cells.	90% have elevated hCG or AFP or both
Endodermal sinus tumor (EST)	3	Poorly differentiated endothelium-like, cuboidal, or columnar cells	100% have elevated AFP
Choriocarcinoma (pure)	20-30	Cytotrophoblast and syncytiotrophoblast without villus formation.	100% have elevated hCG
Teratoma	All ages	Tissues from all three germ-cell layers with verying degrees of differentiation	50% have elevated hCG or AFP or both
Mixed	15-30	Variable, depending on elements present; commonly teratoma with EST and teratoma with embryonal carcinoma	90% have elevated hCG and AFP

http://www.en.wikipedia.org/w/index.php?title=Germ_cell_tumour&redirect=noGambaran Klinik

Germinoma ditemukan  90% pada mediastinum anterior dan hanya sedikit  terjadi pada mediastinum posterior. Tumor biasanya tumbuh pada sepanjang atau percabangan antara vena innominata dan vena cava superior. Jika tumor bertambah besar kadang-kadang sulit dibedakan dengan jaringan timus dan perikardium.³  Gambaraan klinik tidak spesifik, biasanya berhubungan dengan adanya massa pada mediastinum seperti nyeri dada, dispnoe, batuk, stridor dan sindroma vena kava superior. Pada penderita yang asimptomatik, adanya massa terdeteksi pada pemeriksaan rutin foto torak atau pada saat dilakukan torakotomi.^3,4,5,8,9,10

Patologi

Sitologi

            Gambaran sitologi germinoma identik dengan seminoma gonadal. Sel-sel bersifat fragil sehingga memberikan latar belakang ‘tigroid’ pada pewarnaan Romanowsky, sitoplasma tampak berbusa  karena mengandung glikogen. Pada pewarnaan MGG, sitoplasma tampak bervakuol dan berbentuk bulan sabit yang berisi gikogen. Inti vesikuler, membran inti dan nukleoli prominent. Selain itu juga dapat dijumpai inlfiltrasi  limfosit dan gambaran granulomatous.¹²Morfologi

Secara morfologi tidak ada perbedaan  antara germinoma mediastinum dengan seminoma yang terjadi pada gonadal. Secara makroskopis, tumor berbatas tegas dan berkapsul, lunak dan homogen, dapat multilobular dan pada pemotongan lamelar tampak berwarna pucat keabu-abuan. Pada bagian lain tampak fokus-fokus perdarahan dan fokus nekrosis yang berwarna kekuningan. Ukuran tumor bervariasi antara 1 – 20cm, rata-rata 4,6cm.^3,10 Secara mikroskopis, tumor terdiri dari sel-sel dengan bentuk bervariasi bulat-oval dan  poligonal, inti bulat oval monoton terletak di tengah, non-overlapping dan dapat dijumpai satu atau lebih  nukleoli. Sitoplasma banyak mengandung glikogen sehingga memberikan gambaran jernih dan batas antar sel jelas. Sel-sel tersusun di dalam kelompokan-kelompokan yang terdiri dari jaringan  ikat dan memberikan gambaran septa-septa yang irreguler dengan infiltasi limfosit, sel plasma kadang-kadang eosinofil.Reaksi granulomatous dapat terjadi dengan adanya kelompokan sel-sel epitelioid, histiosit dan sel datia Langhans. Kadang-kadang dapat dijumpai germinal center limfosit. Pada beberapa kasus dijumpai sel-sel sinsitiotrofoblast dengan pembentukan kapiler dan fokal mikrohemoragik. Keadaan ini tidak disertai dengan adanya sitotrofoblast. Pada beberapa kasus dapat dijumpai sisa dari jaringan timus dan pada 10% kasus, sisa timus dapat membentuk perubahan kistik multilokular. Kadang-kadang sisa timus dapat memberikan gambaran hiperplasia sehingga dapat menyebabkan misdiagnosis sebagai epithelial thymic tumor. Germinoma dapat disertai dengan mixed tumor.^10,12,13

Pemeriksaan Laboratorium

            Kadar  alpha-phetoprotein (AFP) dan human chorionic gonadotrophin (hCG) tidak selalu meningkat pada penderita germinoma murni, peningkatan ditemui pada 10% kasus. Kadar AFP dan hCG atau keduanya meningkat pada keadaan mixed tumor.. Kadar serum low-density lipoprotein (LDL) biasanya meningkat.^3,4,15,16

Imunohistokimia

            80 – 90% germinoma memberikan hasil positif pada pemeriksaan dengan PLAP (Placental Alkaline Phosphatase) dan 70% positif terhadap vimentin. CD 117 biasanya memberikan gambaran positif pada membran atau paranuklear Golgi. Pada 70% kasus pemeriksaan pankeratin juga memberikan hasil positif.. Imunostaining terhadap beta-hCG memberikan sedikit warna pada sel-sel sinsitiotrofoblast bila ada. Pemeriksaan dengan CEA, EMA dan AFP memberikan hasil negatif.^10,14,15

            Selain dari pemeriksaan di atas juga dapat dilakukan pemeriksaan Tumor Rejection Antigen I (TRA-1-60) sebagai tumor marker untuk mendeteksi karsinoma embrional. Tumor marker ini bermanfaat untuk mengetahui apakah penderita dengan germinoma juga disertai dengan karsinoma embrional. Pemeriksaan CD30 juga bermanfaat untuk memonitor apakah penderita juga disertai dengan karsinoma embrional. Pemeriksaan genetik bermanfaat untuk melihat apakah pada penderita juga disertai dengan abnormalitas kromosom (isokromosom 12p).^4,14 Pada germinoma juga ditemukan adanya c-kit mutation yaitu tyrosine kinase yang juga berhubungan dengan terjadinya chronic myelogenous leukemia (CML) dan gastrointestinal stromal tumor (GIST).¹¹

Diagnosis germ cell tumor dengan antigen spesifik

              

                                        AFP     HCG     CEA

          Germinoma                     (-)     (+)     (-)

          Khorioepitelioma              (-)     (++)    (-)

          Tumor kantung yolk            (++)    (+)     (-)

          Karsinoma embrional           (+)     (+)     (-)

          Teratoma matur                (-)     (-)     (+)

        http://www.angelfire.com/nc/neurosurgery/Topik.html

Diagnosis Diferensial

Thymoma dan large cell lymphoma merupakan diagnosa diferensial dari germinoma. Adanya septa-septa yang terdiri dari jaringan ikat fibrous dan  infiltrasi limfosit dan sel-sel plasma, granuloma epitelioid, gambaran germinal center yang banyak, sitoplasma yang mengandung glikogen  dan irreguler menunjukkan gambaran spesifik dari germinoma.^7,10

            Pada thymoma, secara histopatologi dijumpai sel-sel yang membentuk spindel-cell pattern atau variasi lain spindle-cell pattern yang membentuk rossete pattern dengan  infiltrasi limfosit minimal. Pada large cell lymphoma, secara histopatologi memberikan gambaran sel-sel dengan bentuk monoton, pola pertumbuhan diffuse dengan ukuran sel sedang – besar (2 – 5 kali ukuran limfosit), kadang-kadang dijumpai multilobulated cells dan nukleoli. Mitotik dan collagen bands dapat dijumpai.^10,13

Prosedur Diagnostik

Needle biopsy, secara umum pemeriksaan jaringan perlu dilakukan walaupun secara radiologi telah menunjukkan gambaran dan adanya peningkatan kadar tumor marker. Tindakan aspirasi biopsi merupakan langkah awal yang dapat dilakukan. Jika massa tumor berbatasan dengan trakea atau bronkus maka biopsi transtrakeal dapat dilakukan.

CT-guided needle biopsy, dilakukan jika diagnosis tidak dapat dikonfirmasikan secara aspirasi biopsi atau biopsi transbronkial. Diagnosis sitologi tidak selalu sensitif, tindakan biopsi jaringan lebih dianjurkan karena tumor mediastinum sering didiagnosis sebagai limfoma yang memberikan manifest yang sama sebagai massa yang terletak pada mediastinum anterior dengan usia penderita yang relatif sama .

Open biopsy, dilakukan jika dengan tindakan aspirasi biopsi tidak memberikan hasil yang adekuat atau jaringan  sukar untuk diambil. Open biopsy dilakukan dengan torakotomi anterior dan sebelumnya dilakukan anestesi. Biopsi juga dapat dilakukan dengan torakoskopi.³

Prognosis

            Jika dibandingkan dengan germ cell nonseminomatous tumor, germinoma mediastinal murni memberikan prognosis yang baik. Angka kelangsungan hidup selama 5 tahun dapat mencapai 90% jika dilakukan terapi yang adekuat berupa kombinasi kemoterapi (bleomycin, cisplatin dan etoposide) dan  radioterapi. Berlawanan dengan nonseminomatous germ cell tumor, tindakan reseksi (operasi) tidak dianjurkan. Investigasi keberadaan tumor post terapi dapat dilacak dengan menggunakan positron emission tomography (PET) untuk mengetahui residual tumor atau jaringan nekrotik dari tumor.^3,10

 DAFTAR PUSTAKA

1.  Mills Stacev et all, Stenberg’s Diagnostic Surgical Pathology, volume IB, 4^th edition, Lippincott Williams & Wilkins 2004, p. 1262,1289,1307.
2. DeVita  et all, Cancer Principles & Practice of Oncology Book II, 7^th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 716.
3. Mediastinal Seminoma, available at : http://www.emedicine.com/specialties.htm
4. Teratomas and Other Germ Cell Tumors of the Mediastinum, available at : http://www.emedicine.com/specialties.htm
5. Germ Cell Tumors, available at : http://www.en.wikipedia.org/w/index.php?title=Germ_cell_tumour&redirect=no
6. Malignant Mediastinal Germ Cell Tumors, available at : http://wwwhealtyh/am
7. Juan Rosai, Ackerman’s Surgical Pathology, 2^nd edition, Mosby, 1996, p.464.
8. Primary Seminoma in the Middle Mediastinum, available at : http://jjco.oxfordjournals.org/cgi/content/pull/28/2/142#hd0
9. Seminoma of the Anterior Mediastinum, available at : http://ats.ctsnetjournals.org/
10. Travis, William D. et all, Pathology and Genetic of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, / WHO Classification of Tumours, IARC Press, 2005, p. 202-4.
11. Excerpt from Germinoma, Central Nervous System, available at : http://www.emedicine.com/
12. Orell, Svante R. et all, Fine Needle Aspiration Cytology, fourth edition, Elsevier, 2005, p. 286-7.
13. Gowing, N.F.C., A colour Atlas of Tumour Histopathology, Wolfe, 1980, p.749-52.
14. Germinoma, available at : http://en.wikipedia.org/wik/Germinoma#column-one
15. Mediastinal Germ Cell Tumors, available at : http://www.cancerhelp.org.uk/help/default.asp?page=20349#tumour
16. Mediastinum, available at : http://www.pathologyoutlines.com