Karsinoma Invasif Payudara

KARSINOMA PAYUDARA INVASIF

            Karsinoma payudara invasif   merupakan kelompok tumor ganas epitel yang memiliki karakteristik adanya invasi (infiltrasi) ke jaringan sekitarnya dan ditandai dengan adanya kecendrungan mengalami metastasis yang luas ke tempat lain. Pada umumnya tumor ini adalah adenokarsinoma dan dipercaya berasal dari epitel parenkim payudara, khususnya sel-sel yang berasal dari unit duktus lobular terminalis (TDLU).  ¹

            Karsinoma payudara invasif merupakan karsinoma yang umum dijumpai pada wanita. Sekitar 22% dari seluruh karsinoma pada wanita dan sekitar 26% ditemukan pada negara maju. Resiko kanker ini terus meningkat sejak awal tahun 1980-an terutama di negara berkembang, hal ini disebabkan belum berkembangnya pemeriksaan mammografi untuk deteksi dini kanker ini.  ^1,2

            Prognosa kanker payudara berhubungan dengan berbagai kondisi klinis yang luas dan berbagai faktor patologik. Grade histologi adalah salah satu faktor penting dalam menentukan prognosa penderita. Terdapat dua sistem grading yang banyak digunakan dalam beberapa tahun terakhir, yaitu sistem Bloom-Richardson dan sistem Black.  ²

            Sistem Bloom-Richardson menggunakan gambaran histopatologi arsitektur tumor (luasnya formasi tubulus) dan tingkat dari atifia inti. Gambaran ini dihitung dengan pemeriksaan mikroskopis dengan pewarnaan rutin.  Elston dan Ellis adalah orang yang menggunakan pendekatan aktivitas mitosis sebagai salah satu faktor yang berperan dalam prognosa penderita dan menambahkannya dalam sistem yang sebelumnya dibuat oleh Bloom dan Richardson. Formulasi ini sekarang dikenal dengan Nottingham Modification of the Bloom-Richardson system.  Formulasi ini menentukan grade histologi dengan menjumlahkan skor atas formasi tubulus, pleomorfisme inti dan jumlah mitosis, yang masing-masing diberi skor 1, 2 atau 3 poin.  Dari penjumlahan skor ini akan didapat grade histologi, yaitu grade 1, grade 2 atau grade 3. ²

           

Payudara merupakan kelenjar keringat yang mengalami modifikasi dan   berkembang lebih kompleks pada wanita dan rudimenter pada pria. Proses perkembangan dimulai pada janin berumur 6 minggu dimana terjadi penebalan lapisan epidermis pada bagian ventral, superfisial dari fasia pektoralis serta otot-otot pektoralis mayor dan minor. Penebalan yang terjadi pada venteromedial dari region aksila sampai ke regio inguinal menjadi milk lines dan selanjutnya pada bagian superior berkembang menjadi puting susu dan bagian lain menjadi atrofi. ^1-3,5

            Secara fisiologis, payudara mengalami berbagai perubahan yang dipengaruhi oleh hormonal. Pada saat pubertas, estrogen dan progesteron yang dihasilkan oleh ovarium dan pengaruh hipofisa anterior menyebabkan berkembangnya duktus dan asinus. Sesuai dengan  siklus  menstruasi, terjadi peningkatan estrogen dan progesteron sehingga terjadi proliferasi sel dan retensi cairan. Pada saat kehamilan, terjadi proliferasi sel akibat pengaruh estrogen, progesteron, laktogen plasenta dan prolaktin. Pada saat menyusui terjadi peningkatan produksi prolaktin dan penurunan estrogen dan progesteron, sedangkan pada saat menopause terjadi involusi payudara diikuti dengan berkurangnya jumlah kelenjar. ^1-7

            Kanker payudara merupakan keadaan malignansi yang berasal dari sel-sel yang terdapat pada payudara. Payudara wanita terdiri dari lobulus, duktus, lemak dan jaringan konektif, pembuluh darah serta limfe. Pada umumnya karsinoma berasal dari sel-sel yang terdapat di duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan jaringan lainnya.  ^2,3,8

            Klasifikasi kanker payudara dapat berdasarkan The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), Ackerman dan The World Health Organization (WHO). Berdasarkan The World Health Organization (WHO) tahun 2003, kanker payudara dibagi atas : ¹

Karsinoma Duktal Invasif

            Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari kanker payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel epitel yang terdapat pada permukaan duktus. ^1,2,4,6,9

            Secara makroskopis tumor berupa massa infiltratif berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat kapur putih kekuningan merupakan ciri khas karsinoma ini dan dapat terjadi akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang terkena. Fibrosis dapat luas (desmoplasia) dan menghasilkan suatu karsinoma tipe keras (scirrhous). ^1,2,4,6,9

            Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor hormon dan tidak overekspresi terhadap HER2/neu. Pada tumor yang lain dijumpai sel-sel pleomorfik yang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit mengekspresikan reseptor hormon dan lebih banyak mengekspresikan HER2/neu.  ^2,4,5

            Gambaran histopatologi dapat berupa kelompokan sel-sel yang membentuk susunan cord, cluster ataupun trabekula. Beberapa tumor memiliki gambaran yang khas berupa gambaran solid yang menonjol dengan gambaran stroma yang minimal. Pada beberapa kasus dapat dijumpai diferensiasi kelenjar dengan membentuk struktur tubulus yang nyata dengan lumen pada tengah kelompokan sel-sel tumor.  ^1,2,11

            Sel-sel kanker dapat memberikan gambaran yang bervariasi. Sitoplasma banyak dan eosinofilik. Inti sel dapat reguler, uniform atau sangat pleomorfik dengan anak inti yang menonjol atau multipel. Aktivitas mitosis banyak dijumpai           tetapi  kadang-kadang dapat tidak dijumpai. ^1,2,11

Karsinoma Lobular Invasif            

            Keganasan yang dimulai dari lobulus dapat mencapai 10% dari seluruh kanker payudara. Secara palpasi, massa dapat menyerupai karsinoma duktus invasif No Special Type (NST) atau secara mammografi menunjukkan densitasnya. Pada seperempat kasus dijumpai gambaran difus invasi tanpa reaksi desmoplastik yang prominen, kecuali hanya teraba sebagai penebalan pada payudara atau perubahan arsitektur secara mammografi. Lesi sering bilateral. Insiden karsinoma lobular lebih banyak dijumpai pada wanita postmenopause dan diduga berhubungan dengan pemberian terapi pengganti hormonal postmenopause. ^1,2,4

            Pada kebanyakan kasus mengekspresikan reseptor hormonal dan sedikit  overekspresi terhadap HER2/neu. Pada kebanyakan kasus menunjukkan delesi pada kromosom 16 (16q22) yang bertanggung jawab atas gen pengatur adhesi sel, e-cadherin dan β-katenin. Gen e-cadherin berlawanan dengan sifat kromosom yaitu dengan menginaktivasi mutasi, metilasi promoter dan menurunkan ekspresi faktor transkripsi. Perubahan ini juga dijumpai pada Lonular Carcinoma In situ (LCIS). ^1,2,4,6

            Gambaran makroskopis sering dijumpai berupa massa yang ireguler dengan batas yang tidak jelas yang sulit dibedakan secara makroskopis dengan tipe kanker payudara lainnya. Ukuran rata-rata diameter tumor dilaporkan sedikit lebih besar dari  karsinoma duktus invasif. ^1,2,4

            Karakteristik gambaran histopatologi karsinoma lobular invasif adalah dijumpainya proliferasi sel-sel kecil dengan kohesi antar sel buruk, gambaran individual sel yang tersebar diantara jaringan ikat fibrous. Dapat juga tersusun dalam singe file membentuk garis linear dalam cords yang menginvasi stroma. Inti sel berbentuk bulat dan oval dengan aktivitas mitosis yang sering dijumpai. ^1,2,4

           

Karsinoma Tubular

            Karsinoma tubular terdiri dari kelenjar-kelenjar kecil, tidak beraturan yang terinfiltrasi oleh sel-sel kanker. Pada mammmografi, dapat terdeteksi sebagai lesi yang kecil. Inti uniform, serta tampak sel-sel dengan inti bipolar pada seperempat kasus sehingga menimbulkan kesulitan dalam menegakkan malignansi. Pada setengah  kasus yang telah didiagnosis sebagai malignansi ternyata memberikan hasil negatif palsu. ^2,8,11

                Tumor ini tidak memiliki gambaran makroskopis yang khas yang dapat dibedakan dengan karsinoma duktus invasif atau tipe campuran, selain ukuran tumornya. Ukuran diameter tumor ini biasanya 0,2-2 cm, pada umumnya kurang dari 1 cm. Dapat dijumpai massa tumor yang mengandung konfigurasi stellata dengan daerah di tengahnya terdapat bercak-bercak kuning. Kadang-kadang dijumpai stroma yang elastis atau sklerotik yang difus dengan batas yang tidak jelas. ^1,2,4

            Gambaran histopatologi yang khas dari tumor ini adalah adanya tubulus yang terbuka yang dilapisi satu lapis sel epitel. Bentuk tubulus dapat bulat atau oval, tetapi yang khas bila dijumpai dengan bentuk angulated (bersudut). ^1,2,4

            Sel-sel epitel berukuran kecil dan reguler dengan inti sel sedikit pleomorfik dan hanya sedikit dijumpai aktivitas mitosis. Gambaran lain yang cukup penting adalah adanya reaksi desmoplastik pada stroma diantara struktur tubuler. Kalsifikasi mungkin dapat ditemui pada stroma. ^1,2,4

Karsinoma Kribiformis

            Insiden karsinoma kribriformis invasif hanya sekitar 0,8-3,5% dari seluruh kanker payudara dengan rata-rata umur penderita 55 tahun.

Secara klinis tumor dapat muncul sebagai massa, tetapi sering kali berupa occult. Gambaran mammografi yang diduga massa biasanya mengandung mikrokalsifikasi. Multifokal dapat dijumpai hampir 20% kasus. ^1,2,4

            Tumor tersusun atas kelompokan sel berbentuk pulau-pulau, sering berbentuk angulated, yang berbatas tegas dengan stroma. Inti sel kecil-kecil yang menunjukkan tingkat pleomorfisme yang rendah atau moderate. Mitosis jarang dijumpai. Sering dijumpai  reaksi desmoplastik yang menonjol pada banyak kasus karsinoma kribiformis invasif.  ^1,2,4

            Karsinoma intraduktus pada umumnya merupakan tipe kribriform, yang dapat dijumpai hampir pada 80% kasus. Lesi menunjukkan susunan  kribriformis yang menonjol dengan sedikit komponen karsinoma tubuler (<50%). Kasus dengan komponen tipe karsinoma lain (10-40%) selain komponen karsinoma tubuler disebut sebagai mixed type of carcinoma. ^1,2,4

Karsinoma Musinus

            Karsinoma musinus juga dikenal sebagai mukoid, koloid atau karsinoma gelatinous, biasanya dijumpai pada wanita postmenopause. Karsinoma musinus jarang dijumpai, insiden sekitar 1 – 6% dari seluruh kanker payudara. Sering dijumpai pada wanita usia lanjut dan tumbuh perlahan sampai bertahun-tahun. ^1,2,4

            Mayoritas tumor ini mengekspresikan reseptor hormon dan prognosis secara keseluruhan lebih baik jika dibandingkan dengan No Special Type (NST). Insiden karsinoma musinus meningkat pada mutasi BRCA1. Seperti halnya pada karsinoma medular, terjadi hipermetilasi promoter BRCA1 pada 55% kasus dan tidak berhubungan dengan mutasi germ-line BRCA1.^1,2,5,10,12

                Secara klinik dan mammografi kadang sulit dibedakan dengan lesi jinak seperti fibroadenoma mamma dan suatu massa kistik. Karsinoma musin dapat menghasilkan pulau-pulau gelatin dari materi mukoid, dan tempat sel-sel tersuspensi.  ^6,8

            Secara makroskopis tumor berbatas tegas, pada palpasi teraba krepitasi dan terbentuk dari massa “currant jelly-like” yang dibatasi oleh septa-septa. Fokus perdarahan sering dijumpai. Sekitar seperempat atau mendekati setengah dari kasus menunjukkan diferensiasi endokrin seperti argyrophilia dan “dense-core secretory granules” dengan pemeriksaan ultrastruktur.  ^2,4,5,13

            Gambaran mikroskopis yang khas dari karsinoma musinus adalah adanya proliferasi sel-sel yang membentuk kelompokan  dengan inti  uniform, bentuk bulat dengan sitoplasma yang sedikit. Kelompokan sel-sel ini terapung (floating) di dalam danau musin. Danau musin ini dipisahkan oleh septa-septa dalam kompartemen-kompartemen. ^{2,4,5,6,11,12}

            Kelompokan sel ini membentuk berbagai bentuk dan ukuran, kadang-kadang berbentuk tubuler, walaupun jarang dapat membentuk konfigurasi papiler. Atipia inti, mitosis dan gambaran mikrokalsifikasi jarang dijumpai. Karakteristik komponen intraepitelial dapat dijumpai dengan gambaran mikropapiler  hingga solid pada 30-75% kasus. ^2,4,6

Karsinoma Medular

            Karsinoma medular dijumpai hanya sekitar 1-7% dari seluruh keganasan pada payudara, dengan rata-rata umur ketika didiagnosa 45-52 tahun.

Seperti halnya pada karsinoma musinus, secara mammografi karsinoma medular memberikan gambaran bulat, berbatas tegas pada dan pada saat dilakukan biopsi aspirasi jarum halus terasa sebagai massa yang lunak. ^1,4,6,9

            Gambaran makroskopis berupa massa yang berbatas tegas dengan konsistensi lunak. Warna tumor dapat abu-abu atau merah kecoklatan yang mengkilat, sering dijumpai daerah-daerah nekrosis dan perdarahan. Ukuran tumor bervariasi, dengan diameter antara 2-2,9 cm. ^1,2,4

            Gambaran histopatologi yang khas adalah sel-sel tumor dengan susunan lembaran dengan ketebalan empat atau lima lapisan. Kelompokan sel ini dipisahkan oleh jaringan ikat longgar yang minimal. Dapat dijumpai daerah nekrosis dan diferensiasi sel-sel skuamosa. ^1,2,4

            Tidak dijumpai struktur kelenjar ataupun tubular, dengan infiltrasi sel-sel radang limfosit pada stroma. Sel bentuk bulat dengan sitoplasma yang banyak dengan inti sel vesikuler yang mengandung satu atau lebih anak inti. Pleomorfisme inti moderate dan dijumpai aktivitas mitosis. Kadang-kadang dapat dijumpai giant cells yang atifik. ^1,2,4

Karsinoma Papiler Invasif

            Karsinoma papiler ditemukan kurang dari 1-2% dari seluruh karsinoma invasif payudara, dan memiliki prognosa yang relatif baik. Kanker ini banyak dijumpai khusus pada wanita yang telah mengalami postmenopouse. ^1,2,13

            Fisher dkk, melaporkan bahwa karsinoma papiler invasif memiliki gambaran makroskopis yang berbatas tegas pada dua dari tiga kasus. Sedangkan kasus lainnya sulit dibedakan dengan karsinoma payudara invasif lainnya. ^1,2,13

            Gambaran histopatologi dijumpai adanya kelompokan sel yang berbatas tegas  dengan papil-papil dan dapat dijumpai daerah yang solid pada area pertumbuhan tumor. Gambaran khas sel adalah sitoplasma yang amfofilik, tetapi kadang-kadang dijumpai gambaran kelenjar apocrine. Inti sel mengalami pleomorfisme yang moderate dengan stroma yang minimal pada kebanyakan kasus dan beberapa kasus lainnya tampak produksi musin ekstra seluler yang menonjol. ^1,2,13

Karsinoma Apocrine

            Insiden karsnoma apocrine sekitar 0,3-4% dari seluruh kanker payudara invasif yang ditemukan dengan pemeriksaan mikroskop cahaya. Secara klinis maupun mammografi tidak ditemukan perbedaan antara karsinoma apocrine dengan yang bukan apocrine. Walaupun dilaporkan karsinoma apocrine jarang dijumpai yang bilateral. ^1,2,4

            Gambaran histopatologi menunjukkan adanya diferensiasi kelenjar apocrine yang biasa dijumpai pada karsinoma tipe duktus invasif, medular, papiler dan neuroendocrine maupun pada tipe karsinoma lobular klasik. Walaupun demikian dikenalinya tipe kanker ini kurang mempunyai makna klinis. ^1,2,4

            Karsinoma apocrine biasanya mengandung dua komponen sel, yaitu sel yang mengandung sitoplasma eosinofilik yang banyak dan bergranul. Inti sel bervariasi, dari yang globoid dengan anak inti yang menonjol sampai yang hiperkromatin. Komponen lainnya adalah sel yang mengandung sitoplasma yang bervakuola. Dapat pula dijumpai gambaran  foamy sehingga sel-sel ini mirip dengan histiosit dan sel sebaseous.

Pada kasus yang sulit dapat dilakukan pewarnaan antibodi keratin, dimana akan terekspresi (positif) pada karsinoma apocrine. ^1,2,4,14   

Karsinoma Sekretori (Juvenile Carcinoma)

            Karsinoma sekretori merupakan kasus yang sangat jarang dijumpai, insidennya kurang dari 0,15% dari seluruh kanker payudara. Tumor biasanya tumbuh lambat, pada setengah kasus muncul pada daerah areola. Kanker ini biasa muncul pada wanita, secara khusus juga dapat dijumpai pada laki-laki dan anak-anak usia di bawah 3 tahun. ^1,2,4

            Gambaran makroskopis biasanya tampak berupa nodul yang berbatas tegas, berwarna abu-abu keputihan atau kuning kecoklatan. Ukuran tumor antara 0,5-12 cm, biasanya ukuran tumor lebih besar pada pasien yang berusia lebih tua. ^1,2,4  

            Pada umumnya sel-sel tumor berkelompok dengan batas yang tegas, tetapi sering dapat dijumpai menginvasi ke jaringan lemak sekitarnya. Jaringan sklerotik mungkin dapat dijumpai pada tengah lesi yang mengandung tiga gambaran dalam bermacam kombinasi. Pertama gambaran mikrositik (honeycombed pattern), mengandung kista kecil-kecil dalam ruang yang besar yang mirip dengan folikel tiroid. Kedua, adanya gambaran solid dan yang ketiga adanya gambaran tubuler yang mengandung massa sekresi. ^1,2,4

            Sel dapat berukuran besar dengan sitoplasma yang pucat dan bergranul yang memberikan gambaran foamy. Inti sel bentuk oval dengan anak inti kecil. Terdapat dua tipe substansi mukus yang berkombinasi yang terlihat sebagai tagetoid pattern.  Mitosis dan nekrosis jarang dijumpai. ^1,2,4

Karsinoid Tumor

            Karsinoid tumor (neuroendocrine tumours/endocrine carcinoma)  dijumpai sekitar 2-5% dari seluruh kanker payudara. Biasa dijumpai pada pasien umur dekade ke enam atau ke tujuh. Diferensiasi neuroendokrin juga dapat dijumpai pada karsinoma payudara pada laki-laki. Tidak ada gambaran spesifik bila ditinjau dari segi klinis. ^1,2,4,9

            Makroskopis karsinoid tumor dapat tumbuh infiltratif atau meluas ke daerah sekitarnya. Konsistensi tumor yang menghasilkan musin adalah lunak dan gelatinous. ^1,2,4

            Gambaran histopatologi karsinoid tumor kebanyakan membentuk struktur alveolar atau solid yang cendrung berisi sel-sel yang tepinya tersusun palisade. Karsinoid tumor dapat menunjukkan berbagai macam subtipe, tegantung dari tipe sel, grade, diferensiasi dan produksi musin yang dapat dijumpai pada sekitar 26% kasus. ^1,2,4,12

           

Karsinoma Adenoid Kistik

            Karsinoma adenoid kistik sangat jarang dijumpai, hanya sekitar 0,1% dari seluruh tipe kanker payudara. Secara  makroskopis, tampak tumor dengan batas yang tegas, berwarna abu-abu, merah muda atau kuning kecoklatan dengan rata-rata diameter 7-12 cm. Kadang-kadang dijumpai mikrokistik. ^1,2,4,15

            Gambaran histopatologi sangat mirip dengan kelenjar ludah, paru-paru atau serviks. Dapat memberikan tiga gambaran: trabekuler-tubuler, solid dan kribriformis. Terdapat struktur kelenjar yang mengandung massa sekresi granular eosinofilik. Dapat dijumpai dua gambaran sel: sel basaloid dengan sitoplasma yang pucat, inti bentuk bulat dan oval dengan satu atau dua anak inti. Tipe sel kedua adalah pelapis epitel kelenjar dengan sitoplasma eosinofilik, inti bentuk bulat yang mirip dengan sel basaloid. ^1,2,4,15

Karsinoma dengan Metaplasia

            Karsinoma dengan metaplasia sangat jarang terjadi. Insiden sekitar kurang dari 1% dari seluruh kanker payudara. Gambaran makroskopis tergantung dari diferensiasi mataplasia tumor. Diferensiasi skuamosa atau chondroid akan memberikan gambaran tumor putih mengkilat pada pemotongan. Adanya kista yang besar atau yang multipel akan memberikan gambaran rongga-rongga pada permukaan pemotongan. ^1,2,4

            Beberapa kanker payudara menunjukkan gambaran metaplasia dan diferensiasi yang bervariasi.

Hal ini termasuk adenokarsinoma dengan jaringan tulang rawan, karsinoma sel skuamous dan karsinoma dengan komponen sel-sel spindel yang menonjol sehingga sulit dibedakan dengan sarkoma. Beberapa dari tumor mengekspresikan gen yang terdapat pada sel-sel mioepitel dan diduga tumor ini berasal dari se-sel mioepitel. Spindle cell atau karsinoma sarkomatoid menyerupai gambaran soft tissue sarcoma. ^1,2,4.12

           

Grading Histologi

            Sudah banyak studi yang membuktikan adanya hubungan antara grade histologi dengan angka ketahanan hidup pasien, khususnya pada pasien karsinoma duktus invasif atau tumor invasif lainnya. Grade histologi sebagai salah satu faktor prognostik yang cukup penting ini hendaknya dicantunkan dalam laporan pemeriksaan histopatologi kanker payudara invasif. ^1,6

            Pengukuran grade histologi lebih objektif dengan modifikasi oleh Patley dan Scraff dari metode yang pertama kali diperkenalkan oleh Bloom dan Richardson dan lebih terkini oleh Elston dan Ellis. ¹

Metode Grading

            Metode grading dengan menggunakan tiga karakteristik tumor yang akan dievaluasi, yaitu: formasi tubulus dan kelenjar, pleomorfisme inti dan jumlah mitosis. Digunakan sistem skor antar 1-3 dan mengkaji setiap faktor yang memiliki gambaran tertentu. Evaluasi terhadap formasi tubulus dan kelenjar hanya bila ditemukan adanya daerah yang jernih di dalam lumen. Cut point yang dipakai adalah 75% dan 10% untuk penentuan skor dengan melihat formasi tubulus dan kelenjar pada area tumor. ^1,2,6

            Pleomorfisme inti dinilai berdasarkan regularitas ukuran inti dan bentuk dan sel epitel yang berdekatan dengan jaringan payudara. Peningkatan iregularitas pada inti dalam ukuran dan bentuk dipakai sebagai dasar skor untuk pleomorfisme inti. Evaluasi terhadap gambaran mitosis harus dilakukan dengan hati-hati. Gambaran hiperkromatin dan inti yang piknotik tidak dihitung apabila lebih mirip gambaran apoptosis dari pada proliferasi. Jumlah mitosis dihitung per 10 lapangan pandang besar. ^1,2

            Ada tiga grade histologi yang dihasilkan dari penjumlahan skor antara 3-9 point, sistem grading histologi memakai ketentuan sebagai berikut: ¹

• Grade 1- Well differentiated: skor 3-5 point 
• Grade 2- Moderately differentiated: skor 6-7 point
• Grade 3- Poorly differentiated: skor 8-9 point

DAFTAR RUJUKAN

1.      Ellis IO, et all. Invasive breast carcinoma. In: Tavasolli FA, Devilee P. Pathology and Genetic of Tumours of the Breast and Female Genital Organs, WHO Classification of Tumours, IARC Press; 2003: 18-19, 23-43.

2.      Rosai J. The Breast, Rosai and Ackermans’s  Surgical Pathology, Volume two, Mosby; 2004(9):  9-10, 1797, 1802-18.

3.      Patten BM. Human Embryology, Mc Graw-Hill; Philadelphia; 2004(2): 240-41.

4.      Schnitt SJ, Mills RR, Hanby AM, Oberman HA. The Breast. In: Mills SE, et all, 2004,  Stenberg’s Diagnostic Surgical Pathology, Volume IA, Lippincott Williams & Wilkins;  2004(4): 330 -67.

5.      Lester SC. The Breast. In: Kumar  V,  Abbas AK, Fausto N.  Robbins and Cotran  Pathologic Basis of Disease.  Elsevier Saunders;  Philadelphia; 2005(7): 1120, 1142-49.

6.      Thor AD, Osunkoya AO. The Breast. In: Rubin E, Strayer DS.  Farber. Editors.  Rubin’s Pathology: Clinicopathologyc Fondation of Medicine. JB Lippincott Williams & Wilkins; Philadelphia; 2008(5): 842-53.

7.      Montag A, Kumar V. The Female Genital System and Breast. In: Kumar V,  Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN.  Robbins Basic Pathology. Saunders Elsevier; Philadelphia; 2007(8): 743-49.

8.      Chandrasoma P, Taylor CR. The Breast, Concise Pathology,  McGraw-Hill International Edition; 2001(3):  815-29.

9.      Rosen PP. Invasive Mammary Carcinoma, Breast Pathology, Volume I,  Lippincott; Philadelphia; 2001(2): 236 - 56.

10.     Breast Cancer Genes and Inheritance, 2009 [cited on 2010,  July 29]. Available from: http://www.familycancer.org/FamHist.5tm.

11.     Kissane J M.  The Breast, Anderson’s Pathology, Volume II, Mosby, 1990(9): 1726 - 48.

12.     Sloane JP. The Breast, Biopsy Pathology of The Breast, Biopsy Pathology series 24, Arnold, 2001(24): 62 - 9.

13.     Pettinato, Guido, Carlos J. Manivel, Invasif Micropapillary Carcinoma of the Breast, Am J Clin Pathol ; 2004, 121 : 6 : 854 - 66.

14.     Slide Apocrine Carcinoma of Breast, 2010 [cited on 2010, July 27]. Available from:   http://www.webpathology.com/.

15.     Adenoid cystic carcinoma, 2010 [cited on 2010, July 27]. Available from: http://www.wikipedia.com/.