ANGIOGENESIS
PADA KONDISI-KONDISI PRE MALIGNAN
Bukti dari studi-studi manusia menyatakan bahwa angiogenesis
dimulai sepanjang stadium pre-malignan kanker. Penghambatan angiogenesis dapat
menjadi nilai penting dalam mencegah perkembangan menjadi kanker invasif.
Memahami mekanisme-mekanisme yang menginduksi angiogenesis pada lesi-lesi ini
dan identifikasi penting pada tumorigenesis manusia penting untuk pengembangan
strategi-strategi translasional yang akan membantu menyadari tujuan dari
angioprevention (pencegahan angiogenesis)
Kondisi-kondisi pre malignan merupakan lesi-lesi yang secara
klinis dapat dikenal dimana secara kuat dihubungkan dengan perkembangan dari
neoplasia malignan. Lesi-lesi pre malignan didefinisikan dengan observasi epidemiologi dimana
pasien-pasien dengan lesi-lesi seperti itu mempunyai risiko kanker yang
meningkat, dan sebaliknya, pasien-pasien dengan kanker organ spesifik juga
menunjukkan insiden tinggi dari kondisi-kondisi pre malignan. (Peckham et al,
1995). Oleh karena itu penting untuk mendeteksi lesi-lesi prekursor ini dan
untuk menstratifikasi (membuat tingkatan) menurut risiko dari perkembangan
kanker, sehingga identifikasi dari kelompok-kelompok risiko tinggi dan program
edukasi, screening dan terapi profilaktik dapat dikembangkan (Kumar et al,
2005).
Lesi-lesi pre malignan telah diidentifikasi pada hampir semua organ-organ
epitelial, dan keadaan histologist yang nyata dengan mengistilahkan displasia
telah dideskripsikan (Tabel 1). Ini menyiratkan suatu keadaan yang tidak rapi/berantakan
tetapi proliferasinya nonneoplastik,
dengan adanya kehilangan uniformitas selular dan organisasi arsitektural.
Perubahan-perubahan dari ringan sampai sedang yang tidak melibatkan keseluruhan
epitelium mungkin reversibel (dapat kembali) dengan menghilangkan
penyebab-penyebabnya. Pada kontras, karsinoma in situ, lesi dimana terjadi perubahan
displastik ditandai dan melibatkan keseluruhan ketebalan dari epitelium,
diperkirakan menjadi stadium pre invasif kanker yang memiliki semua
gambaran-gambaran morfologi kanker, kecuali invasi di luar membrana basalis. (Kumar et al,
2005).
Angiogenesis,
pertumbuhan pembuluh-pembuluh baru dari pembuluh-pembuluh yang sudah ada,
memainkan peran penting pada perkembangan tumor, menyediakan nutrien-nutrien
dan faktor-faktor pertumbuhan, sebagai tambahan untuk membantu penyebaran sel tumor
(Hanahan dan Folkman, 1996). Angiogenesis membutuhkan pelepasan dari faktor-faktor pertumbuhan mitogenik ke endotelium, dan proses ini
bergantung pada net balance dari
faktor-faktor angiogenik dan antiangiogenik. Perkembangan dari tumor avaskular
menjadi fenotipe angiogenik bervaskularisasi diistilahkan dengan “angiogenic
switch” (Folkman et al, 1989) dan sepertinya untuk terjadi langkah-langkah kecil
multipel menghasilkan peningkatan bertahap pada angiogenik potensial, seperti
jaringan normal yang mendapatkan gambaran-gambaran neoplastik berubah bentuk
(transform) pada awalnya menjadi kanker pre invasif, dengan perkembangan selanjutnya
menjadi tumor invasif pada beberapa kasus. Proses angiogenik dimulai pada stadium
pre malignan dari kebanyakan kanker didasarkan
atas eksperimental sebagaimana halnya observasi-observasi klinis dimana tumor-tumor
malignan menginduksi angiogenesis pada
volume 1–2 mm3 (Gimbrone et al, 1972). Pada intervensi-intervensi
terapeutik, dimana menghalangi angiogenesis, penurunan keagresifan dari
malignansi; oleh karena itu, pendekatan ini dapat mencegah atau menunda
perkembangan dari kondisi-kondisi pre malignan menjadi malignansi sesungguhnya
(Albini et al, 2007). Sebagai tambahan, bukti dari peningkatan angiogenesis
pada lesi-lesi pre-malignan dapat dipakai sebagai marker pengganti untuk
perkembangan tumor, sebagai mayoritas tidak berkembang menjadi penyakit malignan. Identifikasi dari stadium
pada spektrum penyakit, ketika perubahan
pada faktor-faktor keseimbangan mempengaruhi kelangsungan angiogenesis, dan
faktor-faktor / mekanisme-mekanisme yang bertanggungjawab untuk perubahan ini kemudian
penting dalam strategi-strategi perkembangan untuk mencegah perkembangan dari lesi-lesi
pre malignan menjadi tumor-tumor malignan.
Walaupun terdapat banyak sekali faktor-faktor pro dan antiangiogenik,
didasarkan atas pengetahuan yang didapatkan dari penelitian-penelitian angiogenesis
pada tumor-tumor malignan, mengikuti faktor-faktor yang telah dipelajari pada lesi-lesi
pre malignan manusia. Kebanyakan faktor-faktor pertumbuhan angiogenik paling
potensial yang sesuai adalah family vascular endothelial growth factor (VEGF). Vascular
endothelial growth factor–A (umumnya dikenal sebagai VEGF) adalah anggota
keluarga yang paling banyak bekerja sebagai mitogen spesifik untuk sel-sel
endothelial in vitro dan sebagai molekul angiogenik in vivo (Ferrara et al,
2003). Regulator primer dari sekresi VEGF adalah lingkungan mikro hipoksik, dimana
adalah dimediasikan (ditengahi) oleh faktor transkripsi hypoxiainducible faktor
1-α (HIF-1α). Di bawah kondisi-kondisi hipoksik, HIF-1 α berkumpul pada
sitoplasma dan membentuk heterodimer dengan HIF-1β. Pada gilirannya,
mempermudah translokasi inti HIF-1α, dimana menginisiasi/memulai transkripsi gen-gen
yang terlibat dalam berbagai respon-respon seluler menjadi hipoksia (Pugh dan
Ratcliffe, 2003). Kerja-Kerja dari VEGF dimediasikan/diperantarai oleh suatu
keluarga dekat dari reseptor tirosin kinase yang terdiri dari tiga anggota-anggota diistilahkan
dengan VEGFR-1, VEGFR-2 dan VEGFR-3. Faktor pertumbuhan endotelial vaskular reseptor-2
adalah reseptor pro-angiogenik utama dan memperantarai mayoritas efek downstream dari VEGF-A (Ferrara et al,
2003). Timidin fosforilase (TP), suatu enzim intraseluler yang memperlihatkan
aktivitas angiogenik, menstimulasi proliferasi sel endotel dan migrasi
(Ishikawa et al, 1989). Juga menganugerahkan resistensi/kekebalan terhadap apoptosis
yang diinduksi hipoksia. Matriks metaloproteinase (MMPs) menfasilitasi
angiogenesis dengan mendegradasikan membrana basalis dan ECM, dimana sebagai tambahan untuk memfasilitasikan
formasi kapiler juga melepaskan faktor-faktor pertumbuhan yang berada di
stroma. (Folgueras et al, 2004). Diskusi dari semua faktor-faktor pertumbuhan
dan inhibitor-inhibitor yang terlibat dalam fenomena angiogenesis adalah di
luar jangkauan dari tinjauan ulang ini. Tinjauan ulang ini meninjau ulang fokus
dari bukti yang tersedia saat ini yang mendukung konsep dari angiogenesis pada lesi-lesi
pre-malignan manusia dan mekanisme-mekanisme penting yang mengatur fenomena
ini.
BUKTI PENINGKATAN ANGIOGENESIS PADA KONDISI-KONDISI PRE-MALIGNAN
MANUSIA
Tumor-Tumor eksperimental kurang dari 1 mm3 adalah pada
avaskular umum dan tumbuh secara perlahan-lahan disebabkan oleh karena keterbatasan-keterbatasan
beban oleh taraf difusi dari oksigen dan nutrien-nutrien. Ini didasarkan atas
observasi-observasi yang mana
tumor-tumor tumbuh dalam area-area avaskular terisolasi, seperti aqueous chamber dari mata (dimana pembuluh-pembuluh
darah tidak bisa berproliferasi), yang meluas hanya untuk ukuran 1 mm3, tetapi setelah
implantasi ke dalam iris, dimana merupakan area yang sangat vaskular,
neovaskularisasi diinduksi dan tumor memperlihatkan pertumbuhan yang cepat (Gimbrone
et al, 1972). Akan tetapi, paradigma ini telah ditentang oleh RIP-TAG transgenic murine model dari
tumorigenesis sel islet (Hanahan, 1985). Mice
mengekspresikan antigen T besar pada sel-sel islet mereka pada kelahiran dan
mengekspresikan antigen SV40 di bawah kontrol dari promoter gen insulin,
menghasilkan suatu perkembangan sequential (berurutan) dari tumor-tumor pada
islet-islet diatas periode 12–14 minggu.
Perkembangan tumor diproses pada stadium/ stages; pada awalnya, sekitar 50%
dari islet-islet menjadi hiperproliferatif dengan sebagian kecil (25%) sesudah
itu memperoleh/mendapatkan kemampuan untuk menginduksi angiogenesis, sekitar
15–20% dari ini berkembang menjadi tumor-tumor benigna dan invasif. Hal
tersebut menjadi bukti dari model ini yang mana angiogenesis dimulai sebelum
kemunculan dari fenotip malignan invasif (Folkman et al, 1989). Kemudian, bukti
yang pantas dipertimbangkan telah diakumulasikan berpihak pada konsep ini dari
studi-studi pada lesi-lesi pramalignan manusia, mayoritas telah mempunyai
kuantifikasi/jumlah angiogenesis
menggunakan ukuran pengganti dari densitas pembuluh mikro (MVD). Ini
adalah hitungan microvessel berarti, diperoleh dengan menggunakan jumlah terbatas dari lapangan/ field, secara
subyektif diseleksi dan mewakili area-area yang kebanyakan bervaskularisasi diistilahkan
sebagai “hot spots” (Fox dan Harris, 2004). Kebanyakan secara umum menggunakan
antigen-antigen yang digunakan untuk
mengkarakterisasi microvessel secara imunohistologi adalah Faktor VIII,
CD31 Dan CD34. Sekarang juga memungkinkan untuk membedakan antara pembentukan
pembuluh-pembuluh immatur dan matur baru yang mapan menggunakan CD105 (Fox dan
Harris, 2004). Sebagai tambahan, ekspresi dari faktor-faktor pertumbuhan
angiogenik oleh lesi-lesi pre-malignan juga dipertimbangkan untuk menjadi
indikator dari aktivitas angiogenik.
Kulit
Kedua lesi-lesi pre-malignan epithelial dan melanositik telah diteliti untuk aktivitas angiogeniknya.
Analisa imunohistokimia dari keratosis-keratosis aktinik dan Bowen’s disease dari 35 pasien yang
menunjukkan peningkatan MVD dan laju proliferasi endotel. Kedua parameter
meningkat secara signifikan pada masing-masing stadium penyakit, diduga bahwa aktivitas
angiogenik meningkat pada awal perkembangan karsinoma sel skuamosa dermis
(SCCs) (Nijsten et al, 2004). Lesi-lesi pre-malignant dari garis keturunan melanosit juga
menunjukkan secara signifikan peningkatkan MVD antara naevi benigna dan
nodul-nodul displastik (Barnhill et al, 1992).
Saluran napas
Angiogenesis telah diidentifikasi pada leukoplakia laringeal,
dengan peningkatan MVD secara signifikan antara epitelium normal dengan displasia
dan antara displasia dengan karsinoma (Franchi et al, 2002). Pada lesi-lesi
pre-malignant brankial, peningkatan
progresif pada MVD dari lesi hyperplastik/metaplastik menjadi displasia atau
karsinoma in situ telah diperlihatkan. mRNA VEGF dan ekspresi protein yang
paralel peningkatan MVD pada lesi-lesi ini, dengan ekspresi VEGF secara
predominan pada epitelium bronkial (Merrick et al, 2005).
Traktus gastrointestinal
Studi-studi dari jaringan pre-malignan oral memperlihatkan peningkatan
signifikan pada MVD dengan perkembangan dari epitelium normal menjadi kanker
invasif (Carlile et al, 2001). Pada seri-seri besar dari Barrett’s oesofagus
dan adenokarsinoma terkait, angiogenesis
secara mencolok meningkat pada lesi-lesi pre-malignan, yang mana dikaitkan dengan
ekspresi VEGF. Ekspresi VEGF meningkat dalam sel-sel epitelial dengan ekspresi
kuat VEGFR-2 pada pembuluh-pembuluh terkait (Auvinen et al, 2002). Bukti dari peningkatan
angiogenesis juga diperlihatkan pada lesi-lesi prekursor SCC oesofageal yang disertai
oleh peninggian VEGF dan level-level TP (Kitadai et al, 2004). Peningkatan CD34
hitung microvessel dan mRNA VEGF dan ekspresi protein telah diperlihatkan pada
gastritis yang berhubungan dengan Helicobacter pylori (Tuccillo et al, 2005).
Ekspresi VEGF dan inducible nitric oxide synthase juga meninggi pada gastritis
atrofik kronik sebagaimana seperti pada area-area displastik dan metaplastik
sebelum onset dari kanker gastrik (Feng et al, 2002).
Penelitian-penelitian pada unit kami menghitung angiogenesis pada
sekuens adenoma-karsinoma kolorektal menggunakan pemulasan imunohistokimia
untuk antigen CD31 memperkirakan bahwa peningkatan
signifikan pada MVD diinduksi dengan onset dari displasia, setara dengan peningkatan
signifikan pada ekspresi VEGF pada stadium yang sama dari progresi/kemajuan
(Staton et al, 2007). Densitas microvessel dan ekspresi VEGF juga meningkat
pada linear manner dengan progresi
dari transformasi pada neoplasia intraepitelial anal, prekursor dari SCC anal (Mullerat
et al, 2003). Angiogenesis, seperti didefinisikan dengan luasnya kapilarisasi
sinusoidal dideteksi oleh antibodi-antibodi CD34, meningkat dengan progresi ke
arah karsinoma hepatoseluler (HCC) dimulai pada low-grade
nodul displastik dengan peningkatan serentak pada ekspresi VEGF (Park et al,
2000).
Traktus genitourinarius
Studi-studi dari neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), prekursor
dari karsinoma vulvar, memperlihatkan suatu peningkatan signifikan pada MVD
dengan peningkatan gradasi, yang mana
berkaitan dengan ekspresi VEGF. Densitas microvessel sendiri juga suatu alat yang bernilai dalam
mengidentifikasi potensial progresi menjadi SCC pada beberapa kasus dari VIN
III (Bamberger dan Perrett, 2002). Beberapa studi telah menyimpulkan bahwa
terdapat suatu peningkatan progresif pada MVD dari epitelium normal menjadi SCC melalui
neoplasia intraepitelial servikal, dengan beberapa studi juga memperlihatkan
suatu korelasi signifikan antara MVD dan ekspresi VEGF (Dobbs et al, 1997;
Tjalma et al, 1999). Ekspresi timidin fosforilase juga meningkat dengan
beratnya lesi, tetapi ini tidak berkaitan dengan MVD (Dobbs et al, 2000). Pada
proporsi besar dari neoplasia intraepitelial prostatik high grade, MVD meningkat dibanding jaringan normal, yang mana memprediksi karsinoma prostatik serentak (Sinha
et al, 2004).
Payudara
Walaupun karsinoma duktal in situ (DCIS) telah dipelajari secara
ekstensif, peningkatan vascularisasi dan ekspresi VEGF telah pula
diidentifikasi pada keduanya dan karsinoma
duktal in situ (DCIS) dibandingkan
dengan lesi-lesi epitelium duktal normal yang diduga sebagai pendahulu DCIS
(Bos et al, 2001). Lesi-lesi karsinoma duktal in situ menunjukkan dua pola dari
angiogenesis, peningkatan stromal MVD
dan periductal membelenggu/cuff microvessels
yang mengelilingi membrana basalis dari duktus-duktus. Sel tumor juga
mengekspresikan level-level dari mRNA VEGF dan protein VEGF, dan peningkatan ekspresi
reseptor VEGF pada sel-sel endotelial yang mengelilingi tumor-tumor tersebut (Guidi
et al, 1997).
Keseluruhan, bukti dari studi-studi manusia yang mendukung observasi-observasi
eksperimental dari model-model tikus, menduga inisiasi dari angiogenesis
terjadi pada stadium pre-malignan dari perkembangan kanker. Ini adalah didukung
dengan demonstrasi dari onset angiogenesis, sebagai yang ditentukan oleh MVD,
dimana mendahului perkembangan kanker
invasif pada semua prekursor-prekursor kanker-kanker padat manusia dipelajari sampai saat
ini. Ada juga bukti yang menunjang anggapan tersebut yang mana peningkatan
produksi faktor-faktor pertumbuhan angiogenik oleh sel tumor bertanggungjawab untuk peningkatan
vascularisasi dari lesi-lesi
pre-malignan. Walaupun tidak terdapat persetujuan mengenai peningkatan MVD sebagai
suatu prediktor dari progresi menjadi malignansi, angiogenesis tampak seperti diinisiasikan
selama stadium pre-malignan dan bahwa progresi menjadi kanker invasif dapat disebabkan
oleh karena itu, sedikitnya pada sebagian, menjadi difasilitasi oleh peningkatan
pasokan dari nutrien-nutrien dan oksigen yang disediakan oleh peningkatan pasokan vascular.
MEKANISME-MEKANISME YANG MENDASARI INISIASI ANGIOGENESIS PADA LESI-LESI
PRE-INVASIF
Pandangan-pandangan substansial telah ditambahkan ke dalam
mekanisme-mekanisme angiogenik yang terlibat dalam tumor-tumor malignan. Terapi
antiangiogenik yang telah dikembangkan
memperlihatkan kemanjuran pada setting pra-klinis, dan ini sekarang telah ditranslasikan
ke dalam praktik klinis. Walaupun mungkin saja diperkirakan bahwa mekanisme biokimia
dan fisiologis yang sama dilibatkan pada induksi dari angiogenesis pada lesi-lesi
pre-malignant, saat ini ada bukti terbatas untuk mendukung asumsi ini. Ini
mungkin disebabkan oleh karena kekurangan dari model-model hewan dan
lapisan-lapisan sel eksperimental yang merupakan wakil dari penyakit
pre-malignan. Model-model yang sesuai dari lesi-lesi pre-malignan kini sedang
dikembangkan, yang mana akan membantu
dalam pemahaman selanjutnya dari mekanisme-mekanisme terlibat (Heppner dan
Wolman, 1999; Tanaka et al, 2006). Suatu kombinasi dari data studi-studi
jaringan manusia dan
penelitian-penelitian pada model-model hewan eksperimental telah
meningkatkan pemahaman kami dari beberapa aspek dari inisiasi angiogenesis pada
lesi-lesi ini.
Angiogenesis yang
diperantarai hipoksia
Overexpression HIF-1α telah diperlihatkan pada lesi-lesi pre-malignan dari payudara,
oesofagus dan prostat (Bos et al, 2001; Griffiths et al, 2007), dengan level-level
HIF-1α yang berkaitan
dengan ekspresi VEGF dan MVD dari ke tiga organ. Akan tetapi, lesi-lesi tidak mempunyai
area-area nekrosis yang jelas, diduga bahwa upregulasi HIF-1α mungkin disebabkan
oleh karena mekanisme-mekanisme non
hipoksik. Paradoks yang terlihat ini telah diteliti pada lesi-lesi pre-malignan
hepatik (Tanaka et al, 2006). Tekanan oksigen diukur in vivo di dalam lesi-lesi
hepatik pre-neoplastic tikus, dimana diperlihatkan terhadap overexpression HIF-1α dan target
transkripsionalnya seperti VEGF dan
glut-1. Tekanan oksigen di dalam lesi-lesi ini tidak berbeda dari jaringan hati
normal. Akan tetapi, jalur PI3K/Akt, yang mana
dapat mengupregulasi ekspresi
HIF-1α, telah diaktifkan pada lesi-lesi ini dan mungkin bertanggungjawab
untuk upregulasi non hipoksik dari ekspresi HIF-1α (Tanaka et al, 2006).
Aktivitas dari kinase seluler telah pula ditemukan bertanggungjawab untuk
peningkatan aktifitas HIF-1α pada virus hepatitis C (HCV)-sel-sel hepatik
terinfeksi. Virus Hepatitis C, suatu virus RNA, memicu terjadinya perkembangan
hepatitis kronik dan HCC lebih lanjut (Nasimuzzaman et al, 2007).
Observasi-observasi ini menduga bahwa perubahan-perubahan genetic memicu
karsinogenesis yang dapat menghasilkan suatu aktivasi aberan dari hipoksik signalling pada sel-sel lesi-lesi
pre-malignan di bawah kondisi-kondisi normoksik.
Inflammatory
mediator-promoted angiogenesis
Inflamasi telah diketahui selama bertahun-tahun menjadi inisiator/pemrakarsa
dan promoter/pendorong karsinogenesis dan angiogenesis. Sekarang ada bukti
meyakinkan bahwa mediator inflamatori kritis untuk perubahan-perubahan stromal
yang menunjang perkembangan kanker (Mantovani et al, 2008). Upregulasi
cylooxygenase-2 (COX-2) secara luas
telah dilaporkan dalam lesi-lesi pre-malignan dan berkaitan dengan angiogenesis
(Raspollini et al, 2007). Infiltrasi makrofag dari lesi-lesi pre-malignan juga
berkaitan dengan perkembangan angiogenesis dan neoplastik (Mazibrada et al,
2008). Observasi-observasi yang mendukung hipotesis ini dimana makrofag-makrofag
mungkin merupakan sumber dari beberapa mediator inflamatori yang memicu
angiogenesis termasuk TNF-α, MMPs, COX-2 dan kemokin-kemokin.
Penelitian-penelitian in vitro dalam keterlibatan makrofag-makrofag pada angiogenesis tumor
mengindikasikan bahwa infiltrasi makrofag-makrofag ke dalam kanker payudara sel
spheroid menghasilkan sedikitnya upregulasi tiga kali lipat pada pelepasan VEGF
ketika dibandingkan dengan spheroid yang mengandung hanya sel tumor. Respon
angiogenik yang diukur di sekitar spheroids, 3 hari setelah implantasi in vivo
ke dalam dorsal skinfold chambers, secara
signifikan lebih besar pada infiltrasi spheroid dengan makrofag-makrofag (Bingle
et al, 2006). Bukti untuk peran/aturan yang serupa pada lesi-lesi premalignan
telihat pada model tikus-kecil transgenik dari karsinogenesis payudara dimana inhibisi infiltrasi makrofag ke dalam
tumor-tumor memperlambat angiogenic
switch sedangkan induksi pre-matur
infiltrasi makrofag ke dalam lesi-lesi pre-malignan mempromosikan onset dini
angiogenic switch (Lin et al, 2006). Faktor transkripsi nuclear factor-kappa B (NF-κB), suatu kunci pengendali proses
inflamatori, diaktifkan oleh sejumlah besar stimuli termasuk mikroba patogen,
cedera jaringan dan nekrosis diantara beberapa lainnya (Karin, 2006).
Pengaktifan NF- κB memainkan suatu peran kritis pada
perkembangan tumor yang dimotori inflammasi sebagai proses-proses multipel berpengaruh
misalnya kontrol siklus sel, apoptosis, produksi protease stromal dan apoptosis
sebagai tambahan terhadap pelepasan dari mediator inflamatori termasuk
interleukin-8 (IL-8), yang mana
mempromosi morfogenesis tubular dari sel-sel endotelial (Shono et al,
1996). Itu juga bekerja sebagai suatu kemoatraktan, mendorong ke arah
perekrutan monosit-monosit, netrofil-netrofil dan limfosit-limfosit T kepada
lokasi-lokasi tumor, yang mana
melepaskan MMPs dan kemokin-kemokin yang menstimulasi angiogenesis. Peningkatan
aktivasi NF-κB mungkin sekunder terhadap
jalur upstream abnormal yang diregulasikan oleh tirosin kinase onkogenik
seperti misalnya jalur Ras/MEK/ERK (Mantovani et al, 2008). Sebagai tambahan,
terdapat bukti yang mana HIF-1α dan NF-κB dapat bertindak secara sinergis,
selanjutnya meningkatkan angiogenesis (Scortegagna et al, 2008).
Oncogene-mediated
angiogenesis
Secara terbaru, bukti akumulasi onkogen-onkogen tertentu dapat
secara langsung menginduksi angiogenesis. Ini termasuk RAS dan MYC, yang mana diimplikasikan
pada perkembangan kanker-kanker multipel. Protein Ras adalah keluarga protein G
pengtransdusi-sinyal. Ras mengaktifkan jalur kinase MAP, yang mana pada gilirannya mentargetkan faktor
transkripsi nuklear mempromosi terjadinya mitogenesis (Shaw dan Cantley, 2006).
Faktor-κB nuklear adalah salah satu dari protein-protein yang ekspresinya ditingkatkan
oleh proses ini dan dapat bekerja sebagai suatu promoter dari angiogenesis.
Proto-onkogen MYC diekspresikan secara
virtual pada semua sel-sel eukariotik dan kepunyaan dari suatu kelompok gen-gen
yang secara cepat diinduksikan ketika
sel-sel diam/quiscent menerima suatu sinyal untuk membagi. Pada model tikus
kecil transgenik dari Myc-dependent β
cell carcinogenesis, onset proliferasi sel endotel dicatat untuk memulai
tidak lama sesudah Myc-induced cell cycle
entry dari sel-sel β pankreatik. Proliferasi endotel lebih lanjut tidak disebabkan
oleh hipoksia jaringan lokal tetapi melalui pelepasan dari pre-existing
sequstered VEGFdari ECM oleh MMPs yang dimediasikan oleh produksi dan pelepasan
dari sitokin proinflamatori IL-1β (Shchors et al, 2006).
p53 tumor supresor bekerja sebagai suatu supresor dari
angiogenesis dengan meregulasikan produksi trombospondin-1, suatu
angioinhibitor poten (Dameron et al, 1994). Penurunan aktivitas p53 berkaitan
dengan peningkatan ekspresi VEGF dan angiogenesis pada displasia bronkial dan
CIN (Fontanini et al, 1999; Lee et al, 2003). Homolog fosfatase dan tensin
(PTEN) adalah suatu gen supresor tumor yang menginduksi siklus sel
arrest/istirahat dan apoptosis. Kehilangan protein PTEN terjadi sepanjang stadium
pre-malignan dari karsinoma endometrial (Mutter, 2002). PTEN juga bekerja
sebagai suatu penghambat dari jalur PI3K/Akt yang meregulasi sintesis dari
HIF-1α, dan oleh karena itu kehilangan dari aktifitas PTEN dapat menyebabkan
promosi dari angiogenesis (Lee et al, 2005).
Fenomena ini telah pula diteliti sepanjang onkogenesis viral
manusia. Infeksi HPV onkogenik adalah faktor inisiasi pada karsinogenesis serviks
uteri. Onkoprotein-onkoprotein resiko tinggi, E6 Dan E7, penting untuk
immortalisasi dan transformasi dari keratinosit-keratinosit servikal.
Onkoprotein E6 mengikat protein p53, sedangkan E7 mengikat supresor tumor RB (produk gen retinoblastoma)
dan menginduksi degradasi mereka. Sebagai tambahan, overexpresi dari
protein-protein ini pada sel-sel kanker servikal meningkatkan HIF-1α dan
ekspresi VEGF, jadi secara potensial mempromosi angiogenesis pada neoplasia
servikal (Tang et al, 2007). Infeksi Virus Hepatitis C adalah suatu penyebab
penting dari HCC, dan pada sel-sel hepatik terinfeksi-HCV, telah ditunjukkan
dimana HIF-1α itu stabil di bawah
kondisi-kondisi normoksik, mendorong ke arah peningkatan produksi VEGF (Nasimuzzaman
et al, 2007).
Secara ringkas, angiogenic
switch melibatkan suatu reprogramming dari profil transkripsi seluler,
dengan faktor-faktor pro-angiogenik yang mempredominasikan berlebih
faktor-faktor antiangiogenik, menghasilkan suatu fenotip angiogenik.
Contoh-contoh memperincikan refleksi cara yang ditempuh oleh kejadian seluler
yang mempromosi siklus sel dan proliferasi sepanjang karsinogenesis adalah
tidak terlepas kepada kejaian-kejadian
stromal yang mendukung ekspansi dari sel-sel abnormal menjadi pemicu progresi
tumour.
IMPLIKASI-IMPLIKASI
TERAPEUTIK
Kemoprevensi adalah pemakaian farmakologis spesifik atau agen-agen
nutrien untuk mencegah, membalikkan atau menghambat proses karsinogenesis.
Pengenalan dari fakta yang mana banyak kanker telah mempunyai fase-fase
pre-invasive tersendiri, dikombinasikan dengan kenyataan bahwa sejumlah gambaran lesi-lesi ini terhadap
kemunduran stimulus karsinogenik adalah bergeser, diduga bahwa mungkin saja
untuk mencegah perkembangan dari kanker. Penemuan yang mana angiogenesis dan
karsinogenesis adalah terkait dan angiogenesis tergantung untuk pertumbuhan menuju kepada usaha untuk mencegah karsinogenesis
melalui kombinasi strategi-strategi angiopreventive
(Albini et al, 2007). Walaupun kemoprevensi kanker tradisional mengandalkan
atas agen-agen yang mencegah atau menunda transformasi dari sel-sel normal ke
dalam sel-sel kanker, strataegi-strategi angioprevensi mentargetkan sel-sel
pada lingkungan mikro yang berhubungan dengan angiogenesis. Dua
intervensi-intervensi yang mentargetkan tipe-tipe sel berbeda dapat bertindak
secara sinergis, menghasilkan suatu profilaksis lebih efektif yang dapat
diselesaikan dengan baik secara individu. Kemajuan-kemajuan pada gambaran
non-invasif, memfasilitasi penilaian angiogenesis pada jaringan-jaringan,
klinisi-klinisi dapat memonitor starategi-startegi angioprevensi (Barrett et
al, 2007). Riset terbaru mendemonstrasikan bahwa statin-statin mempromosi
kematian sel endotelial dan menghambat angiogenesis eksperimental yang
diinduksi oleh faktor-faktor pertumbuhan, menyediakan “proof of principle”
untuk mengembangkan strategi-strategi angioprevensi yang didasarkan pada
perkembangan statin (Boodhwani et al, 2006). Beberapa flavonoid misalnya
xanthohumol dan deguelin telah pula didemonstrasikan mempunyai property angioprevensi
di bawah kondisi-kondisi eksperimental ( Albini et al, 2007). Ini dan
pengembangan dari komponen-komponen angioprevensi lebih baru di masa depan
dapat menawarkan kemampuan untuk menghambat angiogenesis selama stadium
pre-malignan dan menunda onset dari, atau progresi kepada, kanker.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar