BONE GIANT CELL TUMOR

BONE GIANT CELL TUMOR  

PENDAHULUAN

            Tumor dari sistem muskuloskeletal jarang terjadi bila dibandingkan dengan insidensi tumor yang terjadi pada organ lain di tubuh kita, seperti payudara, uterus, paru-paru dan kulit. Diperkirakan sekitar 0,8 – 1 % kasus baru terjadi dibandingkan dari semua tumor yang ada. Hal ini disebabkan oleh karena tumor tulang dan jaringan lunaknya sukar didiagnosa dibandingkan tumor lainnya,  bahkan pasien sendiri sering terlambat dalam menyadarinya. Biasanya pasien datang berobat apabila dijumpai adanya keluhan rasa nyeri, dan timbulnya benjolan yang tidak disadarinya. Kadang-kadang pada beberapa penderita tidak menunjukkan gejala sama sekali hingga terjadi fraktur patologis di daerah tumor. ^1,2

            Giant cell tumor biasanya ditemukan pada tulang panjang, paling sering ditemukan tulang femur distal. Apakah tumor berasal dari bagian epiphysis atau metaphysis distal masih belum jelas benar. Giant cell tumor biasa terjadi setelah lempeng epiphysis menutup, jarang ditemukan pada pasien dengan  lempeng pertumbuhan yang masih terbuka (masa pertumbuhan). Giant cell tumor merupakan lesi jinak yang tumbuh soliter dan memiliki sifat lokal agresif, tetapi tumor ini diyakini berpotensi untuk menjadi ganas. Dalam beberapa kasus dilaporkan tumor ini mengalami metastasis ke paru-paru. ^1,3-6

Mikroskopis

Sediaan jaringan dari massa tumor, terdiri dari sel-sel relatif monoton dengan inti bentuk bulat, oval, dan spindel, kromatin halus, sebagian vesikuler, pada beberapa sel tampak  dua anak inti dalam satu sitoplasma. Tampak pula giant cell  berinti banyak diantara sel-sel mononuclear. Pada beberapa tempat tampak daerah miksoid, daerah nekrosis, deposit hemosiderin dan perdarahan interstitial. Pada daerah lain tampak proliferasi jaringan ikat fibrous dengan gambaran storiform. Tidak dijumpai komponen tulang maupun tanda-tanda keganasan.

            Giant Cell Tumor yang juga dikenal sebagai osteoklastoma merupakan tumor tulang yang besifat jinak, mempunyai sifat dan kecenderungan untuk agresif lokal,giant cell tumor  tersusun atas lapisan sel neoplastik berupa sel mononuclear yang tersebar, sebagian tersusun dalam kelompokan kecil dan diselingi oleh sel-sel besar dengan inti banyak yang dikenal sebagai osteoclast like giant cell. ¹

Epidemiologi

            Giant cell tumor terjadi dalam 4-5% kasus dari keseluruhan tumor tulang primer, dan sekitar 20% tumor tulang primer jinak. Puncak insidensi dari tumor ini adalah pada umur 20-45 tahun, sekitar 95% kasus terjadi pada umur diatas 25 tahun. Tumor ini jarang tumbuh pada tulang immature dan sangat jarang terjadi pada anak-anak umur kurang dari 10 tahun atau pada orang dewasa umur lebih 65 tahun. Ada sedikit perbedaan prevalensi antara pria dan wanita, dimana wanita sedikit lebih sering dibandingkan pria. Tidak ada predileksi ras, namun ada sedikit variasi geografis. ^1,7,8

Etiologi

            Penyebab dari tumor ini belum diketahui dengan pasti, namun dari studi ultra struktur diketahui bahwa sel neoplastik tumor ini merupakan sel-sel  stroma yang berbentuk bulat, oval atau spindel merupakan sel mononuclear. Osteoclast-like giant cell yang terbentuk dianggap akibat reaktivitas dari sel-sel mononuclear. ^4,8

            Studi sitogenetik menunjukkan adanya asosiasi telomer akibat abrasi kromosom.

Terjadi pemendekan panjang telomer (kehilangan sekitar 500 pasang basa) yang ditunjukkan oleh sel-sel tumor pada pasien giant cell tumor dibandingkan dengan  sel lekosit pada pasien yang sama. Telomer yang sering terlibat adalah kromosom 11p, 13p, 14p, 15p, 19q, 20q dan 21p. ^1,4,8

Gambaran Klinis

            Kebanyakan pasien datang dengan keluhan nyeri progresif lambat, dengan atau tanpa pembengkakan, sering pula disertai keterbatasan gerak. Gejala muncul ketika lesi mulai merusak korteks dan mengiritasi periosteum atau ketika melemahnya tulang hingga menimbulkan fraktur patologis. Fraktur patologis ini dijumpai 5-10% kasus. Gejala nyeri dapat dijumpai pada otot, lengan, kaki dan perut. Pasien mungkin juga menderita nyeri saraf yang terasa seperti sengatan listrik. ^1,4,6

            Giant cell tumor secara khas mengenai ujung dari tulang-tulang panjang, khususnya femur distal, tibia proksimal radius distal dan humerus proksimal. Sekitar 5% mengenai tulang-tulang pipih, khususnya tulang pelvis. Pada tulang saccrum lebih sering dijumpai, sedangkan pada tulang-tulang vertebra jarang dijumpai. Kurang dari 5% kasus muncul pada tulang-tulang tubular pada tangan dan kaki. Giant cell tumor multisentris sangat jarang dijumpai dan cendrung muncul pada tulang-tulang kecil pada daerah distal ekstremitas. Giant cell tumor primer juga jarang dijumpai pada jaringan lunak. ^1,4,6,10

Gambaran Radiologis

            Pada pemeriksaan foto sinar-X, lesi pada tulang panjang biasanya menunjukkan perluasan dan daerah eksentrik yang mengalami lisis. Lesi biasanya muncul pada daerah epiphyisis dapat juga metaphysis, sering kali meluas hingga sampai ke subchondral plate, kadang-kadang dapat sampai ke sendi. ^1,4,8-11

            Pinggir lesi bervariasi, yang merupakan dasar ditetapkan sistem grading /staging dalam radiologi, yaitu:

Tipe 1: ‘Quescent’ lession, memiliki batas yang jelas dengan daerah sekitar yang  mengalami sedikit sklerosis, jika banyak dapat mengenai cortex.

Tipe 2. ‘Active’tumors’, tipe ini memiliki batas yang jelas  tetapi tanpa skerosis, cortex menipis dan melebar.

Tipe 3.  ‘Agresive  tumors”,  memiliki  batas  yang  tidak  jelas  dengan   destruksi cortex dan perluasan jaringan lunak ¹

            Sistem grading secara radiologis ini tidak berhubungan dengan gambaran hisitologis. Gambaran radiologi lainnya yang dapat dilihat adalah adanya gambaran ‘soap-bubble. Pada tulang tubular tangan dan kaki, gambaran radiologi yang dijumpai sama dengan yang dijumpai pada tulang-tulang panjang.

Tumor yang tumbuh di tulang saccrum dan pelvis juga mengalami lisis, umumnya tumbuh berdekatan dengan jaringan lunak, mungkin pada saccro-iliac dan hip joints. Jarang dijumpai gambaran reaktif pada periosteal formasi tulang baru. ^1,9

            Pemeriksaan MRI juga diindikasikan untuk menilai apakah terjadi kerusakan pada struktur neurovaskular. Giant cell tumor secara khas menunjukkan intensitas yang rendah hingga intermediate pada T1 weighted images dan intermediate sampai intensitas tinggi pada T2 images. Banyaknya hemosiderin juga terlihat dengan memberikan gambaran daerah dengan signal lemah. ¹

Gambaran Sitologi

            Gambaran  sitologi yang khas dari Giant cell tumor adalah adanya dua populasi sel, yaitu adanya sel-sel mononuclear yang banyak dan multinucleated giant cell yang jumlahnya lebih sedikit. Sel-sel mononuclear memiliki gambaran sel-sel histiocytoid, yang tersebar dan kadang-kadang membentuk kelompokan kecil 3 dimensi. Multinucleated giant cells serupa dengan osteoclast tetapi biasanya lebih banyak mengandung inti sel, pada kasus yang sangat jarang dapat dijumpai 100 inti di dalam sitoplasmanya. ⁵

            Gambaran khas sitologi giant cell tumor adalah inti sel pada sel-sel mononuclear identik dengan inti yang terdapat pada giant cells. Inilah yang membedakan gambaran sitologi giant cell tumor pada tulang dengan tumor-tumor lainnya.

Gambaran ini sering kabur oleh perubahan sekunder tumor ini, seperti adanya proliferasi jaringan ikat fibrous yang dibarengi dengan adanya sel-sel foamy histiocyte yang sulit dibedakan dengan non ossifying fibroma. Pada kondisi seperti ini, hubungan gambaran sitologi dengan gambaran klinis dan radilogis sangat membantu dalam membuat diagnosa yang tepat. ⁵

Gambaran Histopatologi

Makroskopis

            Gambaran makroskopis tumor berupa massa gembur yang lembut dan mengkilat, dengan batas yang jelas dengan tulang maupun jaringan lunak di sekitarnya, berwarna merah kecoklatan tetapi dapat bula berwarna kekuningan akibat perubahan xanthomatous. Adanya daerah nekrosis, perdarahan dan pembentukan kista merupakan gambaran makroskopis yang sering ditemukan. Lapisan jaringan ikat fibrous yang tipis dan berwarna lebih putih serta jaringan tulang yang reaktif juga  biasa ditemukan pada tumor. Adanya kista yang mengandung banyak darah kadang mirip dengan aneurysmal bone cyst. ^1,3-6

Mikroskopis

            Karakteristik gambaran histopatologi adalah adanya gambaran sel-sel mononuclear dengan inti bentuk bulat sampai oval poligonal atau elongated yang sering bercampur dengan banyak sel osteoclast-like giant cells yang berisi banyak inti, dapat berisi 50-100 inti sel. Inti sel pada stroma sangat mirip dengan inti yang ada di dalam osteoclast dengan gambaran open chromatin dengan satu atau dua anak inti. Sitoplasma tidak jelas yang mengandung sedikit kolagen intraselular. ^1,3-6

            Gambaran mitosis bervariasi, bisa dijumpai 2 sampai 20 per sepuluh lapangan pandang besar. Mitosis atifik tidak dijumpai, namun apabila dijumpai merupakan hal penting untuk mendiagnosa giant cell rich sarcoma, selain dijumpainya sel-sel  berinti dua atau berinti tiga. ¹

            Sel-sel mononuclear yang terdapat pada komponen neoplasma dipercaya berasal dari sel stroma mesenkim primitif. Belum ada standarisasi dalam bentuk sel-sel mononuclear. Pada beberapa kasus sel-sel mononuclear berbentuk spindel dengan susunan storiform. Pada umumnya dijumpai sedikit foamy cells pada beberapa kasus, kadang gambaran ini sangat menonjol sehingga sulit dibedakan dengan benign fibrous histiocytoma (non ossifyng fibroma). ^1,12

 mengalami fibrosis dan degenerasi kistik. Aneurymal bone cyst dapat terjadi pada sekitar 10% kasus, khususnya pada pasien yang mengalami fraktur patologis maupun setelah biopsi. Apabila sel-sel tumor mengalami metastasis ke paru-paru, maka gambaran histologi yang  ditemukan identik dengan lesi primernya. Daerah nekrosis mungkin juga ditemukan,  khususnya pada lesi yang besar. Bila keadaan ini ditemukan, perlu diperhatikan apakah ditemukan juga inti sel yang atifik yang akan mengarahkan kita kepada keganasan. ^1,6

            Studi immunohistokimia pada tumor ini pada umumnya terfokus pada asal usul sel-sel mononuclear stromal dan multinucleated giant cells. Osteoclast-like giant cells biasanya positif kuat dengan pewarnaan CD68, namun elemen mononuclear lebih lemah dengan marker ini. Sel-sel stroma juga berpotensi positif dengan alpha-smooth muscle actin, tetapi tidak mengandung CD45, S-100 protein, desmin dan lysozyme. ^4,13

            Terjadinya invasi vaskular pada giant cell tumor berkaitan dengan sintesa matrix metalloproteinases (MMPs) dan tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). Molekul-molekul ini dipercaya berpengaruh terhadap invasi sel-sel tumor. MMP-9 (gelatinase B) terekpresi pada multinucleated cells pada giant cell tumors, tetapi bersifat fokal pada komponen mononuclear. Peningkatan relatif ekpresi TIMP dibandingkan dengan MMPs terlihat pada kasus kekambuhan dan metastasis pada giant cell tumors pada beberapa studi. ¹³

Penatalaksanaan

            Bila tidak segera ditangani dengan benar, tumor ini akan terus tumbuh dan akan menghancurkan tulang. Pembedahan merupakan penanganan yang sudah terbukti paling efektif untuk giant cell tumor. Kuretase merupakan teknik yang paling sering dilakukan dan teknik ini menyebabkan terbentuknya lubang pada tulang. Untuk mengatasi ini dibutuhkan pencangkokan tulang dengan mengisi lubang tersebut dengan tulang yang diambil dari tulang bagian lain pasien (autograft) atau dari orang lain (allograft). ^4,9

            Terapi radiasi telah terbukti efektif untuk penanganan non bedah. Namun, hal ini dapat mengakibatkan terjadinya malignansi pada sekitar 15% kasus. Oleh karena itu terapi radiasi digunakan hanya pada kasus yang sangat sulit dimana operasi tidak mungkin dilakukan pada pasien. ^4,9

Prognosa

            Giant cell tumor mempunyai kemampuan untuk agresif lokal dan kadang-kadang dapat pula bermetastasis jauh. Gambaran histologi tidak dapat memprediksi perluasan agresi tumor. Follow up pasien setelah penanganan dengan kuretase, pemesangan bone graft, cementation, cryotherapy atau instilasi dengan fenol, penting untuk mengetahui adanya kekambuhan yang terjadi pada hampir 25% kasus. Kekambuhan biasanya terjadi dalam dua tahun setelah operasi. Block excision pada tulang kecil terbukti menurunkan rekurensi lokal. ¹

            Metastasis ke paru-paru terjadi pada sekitar 2% kasus giant cell tumor dengan rentang waktu 2-3 tahun setelah terdiagnosa.Tumor yang mengalami metastasis ini tumbuh sangat lambat di dalam paru-paru (benign pulmonary implant) dan dapat regresi spontan. Sangat sedikit yang progresif dan menyebabkan kematian. ¹

            Kekambuhan lokal, manipulasi bedah dan lokasi pada tulang radius distal pada beberapa studi terbukti meningkatkan resiko metastasis. Grading histologi pada giant cell tumor tidak mencerminkan prediksi terjadinya metastasis. Transformasi keganasan jarang terjadi dan bila terjadi  sering dijumpai pada pasien yang mendapat radioterapi. ¹

1.      Reid R, Benerjee SS, Sciot R. Giant cell tumour. In: Travis WD et al. Editor. Pathology and Genetics of Tumours of The Soft Tissue and Bone. World Health Organization Classification of  Tumours. Lyon: WHO IARC Press, 2002: 310-2.

2.      Giant Cell Tumor of Bone. 2010 [cited on 2010, October 12]. Available from:

http://www.en.wikipedia.org

3.      Giant Cell Tumor. 2010 [cited on 2010, October 14]. Available from: http://www.bonetumor.org.

4.      Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. Bone and Joint,  Mosby; Philadelphia-USA; 2004; 2 (9):2169-72.

5.      Czerniak B, Tuziak T, Kram A, Ayala A. Bone Tumors. In:  Koss LG, Melamed MR. (Editor). Koss’ Diagnostic Cytology and Its Histopathologic Bases. Lippincott Williams & Wilkins;  Philadelphia; 2006(5): 1355-58.

6.      Inwads CV, Unni KK. Bone Tumors In:  Mills SE, Carter D, Greenson JK, Oberman HA, Reuter VE, Stoler MH. Editrs.  Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology. Lippincott Williams & Wilkins; Philadelphia; 2004(4): 293-6.

7.      Goh L-A, Peh WCG. Imaging Giant Cell Tumor. 2008 [cited on 2010, October 12]. Available from: http://www.emedicine.mediscape.com

8.      Bone: Giant Cell Tumor. 2009 [cited on 2010, October 12]. Available from: http://www.nbci.nlm.nih.gov/

9.      Giant Cell Tumor of Bone. 2010 [cited on 2010, October 14]. Available from: http://www.aaos.org

10.  Ng ES, Saw A, Sengupta S, Nazarina AR. Giant cell tumour of bone with late presentation: review of treatmant and outcome, Journal Orthopaedic Surgery 2002: 10(2): 120-8.

11.  Giant Cell Tumor of Bone. 2010 [cited on 2010, October 14]. Available from: http://www.ortho.prefered.com

12.  Methapysial Fibrous Defect. 2006 [cited on 2010 October 18]. Available from: http://www.pathconsultddx.com/

13.  Cerilli LA, Wick MR. Immunohistology of oft Tissue and Osseous Neoplasm In: Dabbs DJ. Diagnostic Immunohistochemistry. Churchil-Livingstone- Elsevier; 2006(2): 105-6.