KARSINOMA GASTER

Embriologi dan Perkembangan Gaster

               Pola pertumbuhan traktus gastrointestinal dimulai dengan invaginasi endoderm gut yang prospektif membentuk primitive gut tube. Hal ini diikuti oleh diferensiasi rostrocaudal dan radial setelahnya kedalam beberapa garis silsilah sel yang berbeda. Proses ini dibarengi oleh induksi persinyalan molekul melalui enteraksi epitelial – mesenkimal.⁹

Selama kehamilan minggu keempat, gaster terlihat sebagai pembesaran fusiformis dari foregut. Dan selanjutnya, dalam minggu – minggu berikutnya, penampilannya serta perubahan posisinya berubah banyak sebagai hasil tingkat pertumbuhan yang berbeda pada regio – regio tertentu dari dindingnya dan perubahan posisi organ disekitarnya. Perubahan posisi gaster paling mudah dijelaskan dengan asumsi bahwa ia berotasi seputar axis longitudinal dan anteroposterior.¹⁰

Gaster berotasi 90^o searah jarum jam seputar axis longitudinalnya, menyebabkan sisi kirinya menghadap ke anterior dan sisi kanannya menghadap ke posterior. Nervus vagus kiri yang sebelumnya menginervasi sisi kiri gaster sekarang menginervasi dinding anterior, serupa dengan hal ini, nervus vagus kanan  menginervasi dinding posterior. Selama terjadinya rotasi ini, dinding posterior gaster berotasi lebih cepat daripada bagian anterior, membentuk kurvatura mayor dan minor.¹⁰

Anatomi dan Histologi Gaster Normal

Gaster berbentuk seperti huruf ’J’, dengan kurvatura mayor dan minor, menghadap kearah kanan. Pada sebelah kiri berbatasan dengan limpa, di bagian inferoposterior terdapat pankreas, sedangkan hati berada dibagian kanannya. Gaster dalam posisi anatomisnya terdapat dibelakang regio hipokhondrial kiri pada permukaan abdomen.¹¹

               Gaster terdiri dari lima regio ¹¹ :

1.  Kardia, yang berhubungan dengan esofagus;

2. Fundus, berbentuk seperti kubah (dome shaped) melebar hingga bagian kiri dari kardia;

3.  Corpus;

4.  Antrum ;

5.  Pylorus, dimana lapisan otot sirkuler diperkuat dan membentuk sfingter yang ketat yang memisahkan gaster dengan duodenum.

               Struktur dinding gaster dari luar kedalam terdiri atas ¹¹ :

-          Serosa ;

-          Lapisan otot longitudinal ;

-          Lapisan otot sirkuler ;

-          Lapisan otot oblique ;

-          Submukosa ;

-          Mukosa muskularis

-          Mukosa yang terdiri dari lamina propria dan epitel kolumnar gaster.

Vaskularisasi gaster adalah melalui empat arteri utama termasuk arteri gastrica kanan/kiri, arteri gastroepiploica kanan/kiri, arteri gastrica pendek dan arteri gastrica posterior (posterior gastric artery/ PGA).¹²

               Pola histologi mukosa lambung serupa pada seluruh dinding gaster. Terdiri dari lapisan superfisial yang mengandung foveolae (pits), yang merepresentasikan invaginasi dari permukaan epitelium, serta lapisan profunda yang terdiri dari kelenjar - kelenjar berbentuk seperti kumparan (coiled).¹³

               Yang berdekatan dengan gastroesophageal junction adalah mukosa kardia, dimana kelenjar – kelenjarnya mensekresi mukus. Di bagian proksimal dari pylorus adalah mukosa pyloric (terkadang disebut juga mukosa antral), dimana kelenjar – kelenjarnya juga mensekresi mukus. Zona ini berbentuk triangular.¹³

               Secara histologi, mukosa gaster diliputi oleh sel – sel yang mensekresi mukus, tinggi, berbentuk kolumnar dengan foveolae – foveolae yang mengintervensi yang dibatasi oleh epitelium yang serupa.¹³

               Sel – sel pada permukaan epitelium dan foveolae panjang dan berbentuk kolumnar dengan nukleus basal dan sitoplasma superfisial yang hampir seluruhnya terisi mukus. Distribusi kromatin didalam nukleinya seimbang, dengan nukleoli tunggal yang samar. Pada pemeriksaan histokimia, mukus foveolar seluruhnya netral. Positif pada pewarnaan periodic acid-Schiff (PAS), namun negatif pada pewarnaan Alcian-Blue pada pH < 2.5. ¹³Inervasi Gaster

Motilitas gaster tergantung pada fungsi neuromuskuler yang terdiri dari inervasi intrinsik maupun ekstrinsik. Kendali ekstrinsik termasuk saraf simpatis (thoracolumbar) dan parasimpatis (vagal) didalam plexus – plexus ganglion. Sistem intrinsik termasuk sistem nervus enterik (enteric nervous system/ENS), sel – sel otot polos, dan sel – sel interstitial dari Cajal (Interstitial cells of Cajal/ICCs).  ICCs berperan sebagai sel – sel pacemaker dan sebagai intermediasi dari inervasi enterik.¹⁴Etiologi

Correa mengajukan suatu postulat model multifaktorial untuk karsinogenesis gaster, dimana infeksi Helicobacter pylori dianggap memiliki peranan penting dalam perkembangan kondisi prekursor dan praneoplastik. Hubungan antara    H pylori dan lesi pada gaster telah banyak didokumentasikan di banyak negara. Infeksi pada masa kanak – kanak oleh   H pylori merupakan faktor resiko penting bagi terjadinya karsinoma gaster. Di Kolombia, 50% populasi rural dilaporkan menderita infeksi  H pylori pada usia 2 tahun, serta hampir 90% terinfeksi di usia 9 tahun.¹⁵

               Beberapa penelitian melaporkan bahwa infeksi H pylori berkaitan dengan karsinoma gaster tipe intestinal dan difusa. Studi mikroskopik memberikan dugaan bahwa infeksi H pylori lebih erat berhubungan dengan tipe intestinal dibandingkan tipe difusa.¹⁵

               Sejak tahun 1994, World Health Organization and International Agency for Resarch on Cancer  menyatakan bahwa terdapat bukti epidemiologi dan histologi untuk mengklasifikasikan H pylori sebagai karsinogen. Banyak penelitian telah memberikan bukti bahwa H pylori berkaitan langsung dengan insidensi karsinoma gaster.¹⁶

               H pylori melakukan biosintesa cytosolic urease, suatu enzim yang mengandung Ni²⁺, yang menghidrolisis urea menjadi NH₃ dan CO₂.  Biosintesa urease dilakukan oleh tujuh cluster gen, termasuk gen – gen yang mengkodekan UreA (26.5 kDa) dan UreB (60.3 kDa). Urea diambil oleh H pylori melalui proton gated channel, dan hidrolisisnya oleh urease menghasilkan ammonia yang membuffer cytosol dan periplasma, serta membuat lapisan netral disekitar permukaan bakteri.¹⁷

               Ammonia yang dihasilkan oleh H pylori bersifat toksik pada sel – sel jaringan gaster. Perubahan – perubahan sel yang terjadi akibat ammonia termasuk diantaranya, pembengkakan kompartemen – kompartemen interstitial yang berisi asam, perubahan transpor membran vesikuler, depresi sintesa protein serta produksi ATP dan tertahannya siklus sel. Ammonia juga dapat bereaksi dengan pelepasan intermediate oleh aktivitas neutrofil myeloperoxidase yang membentuk agen – agen karsinogenik yang berperan dalam adenokarsinoma gaster.¹⁷Pada studi kontrol kasus di Amerika Serikat dilaporkan, konsumsi yang tinggi akan diet kalori meningkatkan karsinoma gaster tipe intestinal. Studi prospektif berbasis populasi di Jepang menyatakan bahwa, konsumsi sayuran dan buah – buahan, bahkan dalam jumlah yang rendah, berhubungan dengan penurunan resiko karsinoma gaster, dan hal ini hanya diobservasi pada tipe intestinal dengan diferensiasi baik. Studi lain di Meksiko menunjukkan bahwa konsumsi serat dan vitamin E cenderung menurunkan resiko karsinoma gaster baik tipe intestinal maupun difusa. Penelitian ini juga melaporkan bahwa terdapat hubungan antara konsumsi lemak bersaturasi tinggi dengan peningkatan resiko karsinoma gaster tipe intestinal.  Keterkaitan antara kebiasaan merokok dengan tipe – tipe histologi yang berbeda dari karsinoma gaster telah diteliti dalam tiga studi, dua diantaranya dilakukan di Jepang dan satu lagi di Swedia, dengan hasil tidak dijumpai perbedaan antara resiko karsinoma gaster tipe intestinal maupun difusa dalam kaitannya dengan kebiasaan merokok.¹⁵

                        Karsinoma gaster yang berlokasi di proksimal memiliki etiologi dan gambaran kliniko-patologi yang berbeda dengan karsinoma gaster yang terletak lebih distal. Inoue dan kawan – kawan melaporkan bahwa kebiasaan merokok lebih cenderung berkaitan dengan resiko karsinoma gaster dengan lokasi sepertiga superior dibandingkan dengan lokasi yang lebih ke distal. Meskipun demikian, pada penelitian – penelitian berikutnya tidak didapati perbedaan antara resiko karsinoma gaster dalam kardia dan non-kardia dalam hubungannya dengan merokok.¹⁵

Gejala Klinis

Penderita adenokarsinoma gaster umumnya tidak menunjukkan gejala hingga penyakit berkembang lebih lanjut. Gejala dan tanda klinis biasanya berhubungan dengan penyebaran sekunder (terutama pada hati) serta pada efek umum yang ditimbulkan oleh malignansi yang telah jauh, seperti turunnya berat badan, anoreksia atau nausea. Nyeri pada epigastrium dijumpai pada sekitar 80% pasien dan mungkin serupa dengan ulkus gaster yang benigna. Muntah disebabkan oleh obstruksi pada lumen gaster. Karsinoma pada kardia gaster dapat menyebabkan disfagia.¹⁸

Tabel 1.

Gejala dan Tanda Karsinoma Gaster ¹⁸

Gejala                                                                Tanda

-          Nyeri epigastrik / pada punggung               - Kahexia, berat badan turun.

-          Anoreksia                                                    - Anemia

-          Muntah                                                        - Massa epigastrik

-          Disfagia                                                       - Hepatomegali

-          Anemia defisiensi besi                                 - Tanda Troisier’s

-          Hematemesis/melena

-          Turunnya berat badan.

Nyeri abdomen yang konstan, dan terutama nyeri pada punggung merupakan gejala – gejala yang dihasilkan oleh invasi tumor. Perdarahan, baik akut maupun kronik dari tumor dapat dijumpai. Pada palpasi terkadang dapat diraba massa epigastrium. Jarang didapati tanda Troisier’s klasik (pembesaran nodus limfe supraklavikular kiri).¹⁸

 Deteksi Dini

               Pemeriksaan karsinoma gaster secara dini dapat dilakukan dengan double contrast X-Ray menggunakan Barium metal. Jika terdapat lesi yang dicurigai maka dilanjutkan dengan pemeriksaan endoskopi. Pada lesi – lesi yang lanjut dapat dilakukan pemeriksaan ultrasonografi konvensional dan computed tomography.^19,20

                Hermann dan kawan – kawan (2007) melaporkan bahwa penggunaan ¹⁸F-FLT dimungkinkan dalam deteksi dini karsinoma gaster. ¹⁸FF-FLT PET lebih sensitif  dibandingkan ¹⁸F-FDG PET.²¹

Gambaran Makroskopis

               Displasia pada gaster dapat tampil sebagai lesi flat (sulit untuk dideteksi pada endoskopi konvensional, namun terlihat pada dye staining endoskopi) atau pertumbuhan polypoid.  Karakteristik intermediate diantaranya termasuk mukosa yang terdepresi atau kemerahan atau mengalami diskolorisasi. Tipe makroskopik pada karsinoma gaster dini diklasifikasikan sesuai dengan kriteria pada endoskopi. Klasifikasi Borrmann didasari pada tampilan makroskopik dari karsinoma gaster ini.²³Sering  didapati ulserasi tipe II atau III. Tumor difusa (infiltratif) tipe IV menyebar superfisial didalam mukosa dan submukosa, menghasilkan lesi seperti plaque yang berbentuk flat, dengan maupun tanpa ulserasi yang dangkal. Dengan infiltrasi yang ekstensif, terbentuklah linitis plastica atau gaster “leather bottle”. Adenokarsinoma mucinosum terlihat seperti gelatin dengan permukaan yang berkilau.²³

Histopatologi

            Karsinoma gaster terdiri dari struktur tubular, acinar maupun papiler, atau terdiri dari campuran kompleks dari sel – sel terisolasi, discohesive dengan morfologi yang bervariasi, terkadang merupakan kombinasi dengan struktur glandular, trabekuler atau alveolar.²³

            Pada pemeriksaan mikroskopik, kasinoma gaster memperlihatkan morfologi yang bervariasi, dan World Health Organization (WHO) saat ini mengidentifikasi beberapa tipe mikroskopik yang berbeda. Pekka lauren di tahun 1965 menemukan bahwa karsinoma gaster dapat disegregasikan menjadi dua tipe dasar, dengan kelompok ketiga dimana tumor – tumor ini menunjukkan gambaran dari kedua tipe ini. Ia mengelompokkan 53% tumor dalam serial ini sebagai tipe intestinal. Karsinoma gaster tipe intestinal biasanya memiliki gambaran adanya pembentukan kelenjar yang sel – sel kolumnarnya aktif secara mitotik disertai dengan pembesaran, nuklei yang terwarnai gelap (dengan hematoxylin), dengan akumulasi mucin didalam lumina dari kelenjar – kelenjar malignan ini, dan tanpa banyak akumulasi mucin intraseluler. Ia mencatat variasi didalam arsitektur mikroskopik ini : beberapa spesimen menunjukkan bahwa sel – sel malignan terutama membentuk struktur papiler  sementara pada lainnya terdapat mucin dalam jumlah banyak, membentuk pools (“colloid carcinoma”).²²Gambaran utamanya berupa pembentukan struktur epitel yang relatif rumit oleh sel – sel yang yang mengekspresikan malignansi sitologi dalam tingkatan yang tinggi (pembesaran nuklear, iregularitas dan hiperkromasia). Yang cukup menarik, kelenjar – kelenjar malignan dalam karsinoma gaster tipe intestinal ini, sesuai dengan namanya, mengingatkan kepada struktur epitelial dari intestinal besar dibandingkan dengan kelenjar kelenjar gaster.²²

Lauren menjumpai bahwa 33 % karsinoma dalam serial ini sesuai dengan definisi tipe difus. Dibandingkan dengan sel – sel dalam karsinoma tipe intestinal,   sel – sel karsinoma difusa lebih kecil, lebih seragam bentuk dan ukuran inti selnya secara keseluruhan  serta aktivitas mitotiknya lebih rendah.²²Struktur epitelialnya yang dibentuk oleh sel – sel ini lebih cenderung abortive, dengan pembentukan lumen yang jarang. Secara mikroskopik dijumpai ekstensi infiltratif dari mukosa tanpa ulserasi yang berkaitan.²²

Klasifikasi

             Selain klasifikasi Lauren, karsinoma gaster dapat diklasifikasikan secara endoskopik menurut pola pertumbuhannya. Pola I,II dan III dari kanker superfisial merefleksikan morfologi makroskopik dari spesimen operasi. Resiko penetrasi profunda  dan multifokal kedalam submukosa dan resiko invasi limfatik lebih tinggi pada tipe IIc.²³Ulserasi tipe II atau II sering dijumpai. Tumor difusa (infiltratif) tipe IV menyebar superfisial didalam mukosa dan submukosa, menghasilkan lesi berbentuk flat, seperti plaque, dengan atau tanpa ulserasi yang dangkal. Dengan infiltrasi ekstensif, terbentuklah linitis plastica atau “leather bottle”.²³

            Berdasarkan variasi histologinya, biasanya salah satu atau keempat pola yang mendominasi. Penegakkan diagnosis didasari oleh pola histologi yang lebih dominan.²³

1. Tubular adenocarcinoma

            Mengandung percabangan tubulus yang melebar atau slit-like yang bervariasi diameternya; struktur acinar dapat dijumpai. Sel – sel tumor individual berbentuk kolumnar, kuboidal atau  flattened  oleh mucin intraluminal. ²³

 Papillary adenocarcinoma

            Merupakan karsinoma exophytic terdiferensiasi baik dengan prosesus finger-like  yang memanjang (elongated) dibatasi oleh sel – sel silindrikal maupun kuboidal disokong oleh inti jaringan ikat fibrovaskular. Sel – selnya cenderung mempertahankan polaritasnya. ²³

3. Mucinous adenocarcinoma

            50% dari tumor ini mengandung mucinous pools  ekstraseluler. Terdapat dua pola pertumbuhan utama : a. Kelenjar yang dibatasi oleh epitel yang mensekresi mukosa kolumnar bersama dengan interstitial mucin, dan b. Rantai atau cluster  sel – sel iregular yang  floating bebas dalam  mucinous lake. Juga terdapat mucin didalam stroma interglandular, sel – sel signet ring yang tersebar tidak mendominasi gambaran histologinya. ²³. Signet-ring cell carcinoma

            Lebih dari 50% tumor terdiri dari sel – sel malignan terisolasi atau dalam kelompok kecil mengandung mucin intrasitoplasma. Superfisial, sel – sel tersebar didalam lamina propria, melebarkan jarak antara pits dengan kelenjar. Sel – sel tumor memiliki lima morfologi : (1) nuklei mendorong membran sel yang memberikan gambaran signet ring cell yang disebabkan clear sitoplasma yang berekpansi dan berbentuk globoid. (2) Karsinoma tipe difus lain mengandung sel – sel dengan nuklei sentral yang menunjukkan histiocytes serta sedikit atau tanpa aktivitas mitotik; (3) sel – sel eosinofilik yang kecil dan dalam dengan granula- granula sitoplasma yang mengandung mucin netral; (4) sel – sel kecil dengan atau tanpa mucin; (5) dan sel – sel anaplastik dengan atau tanpa mucin. ²³Beberapa varian lain yang tidak termasuk klasifikasi Lauren ataupun WHO antara lain ²³ :

1. Adenosquamous carcinoma

            Lesi ini merupakan kombinasi adenocarcinoma dan squamous cell carcinoma. Terdapat transisi diantar kedua komponen. Tumor mengandung foci yang terlihat benigna metaplasia squamosa.

2. Squamous cell carcinoma

            Jarang didapati pada gaster, gambarannya serupa dengan squamous cell carcinoma pada organ – organ lain.

3. Undifferentiated carcinoma

            Lesi ini memiliki diferensiasi yang minimal.

            Tumor – tumor lain yang jarang dijumpai  termasuk mixed adenocarcinoma, carcinoid (mixed exocrine endocrine carcinoma), small cell carcinoma, parietal cell carcinoma, choriocarcinoma, endodermal sinus tumour, embryonal carcinoma, Paneth cell richadenocarcinoma dan hepatoid adenocarcinoma.²³

Grading

             Grading karsinoma gaster adalah ²³ :

1. Well differentiated : adenocarcinoma dengan kelenjar yang terbentuk baik, sering menggambarkan epitel intestinal metaplasia.

2. Moderately differentiated : intermediate adenocarcinoma diantara well differentiated dan poorly differentiated.

3. Poorly differentiated : adenocarcinoma yang terdiri dari kelenjar – kelenjar ireguler dengan sel – sel tunggal yang terisolasi atau tersusun dalam kelompok – kelompok kecil ataupun besar dengan sekresi mucin atau struktur acinar.

Gejala Klinis

Penderita adenokarsinoma gaster umumnya tidak menunjukkan gejala hingga penyakit berkembang lebih lanjut. Gejala dan tanda klinis biasanya berhubungan dengan penyebaran sekunder (terutama pada hati) serta pada efek umum yang ditimbulkan oleh malignansi yang telah jauh, seperti turunnya berat badan, anoreksia atau nausea. Nyeri pada epigastrium dijumpai pada sekitar 80% pasien dan mungkin serupa dengan ulkus gaster yang benigna. Muntah disebabkan oleh obstruksi pada lumen gaster. Karsinoma pada kardia gaster dapat menyebabkan disfagia.¹⁸

Tabel 1.

Gejala dan Tanda Karsinoma Gaster ¹⁸

Gejala                                                                Tanda

-          Nyeri epigastrik / pada punggung               - Kahexia, berat badan turun.

-          Anoreksia                                                    - Anemia

-          Muntah                                                        - Massa epigastrik

-          Disfagia                                                       - Hepatomegali

-          Anemia defisiensi besi                                 - Tanda Troisier’s

-          Hematemesis/melena

-          Turunnya berat badan.

Nyeri abdomen yang konstan, dan terutama nyeri pada punggung merupakan gejala – gejala yang dihasilkan oleh invasi tumor. Perdarahan, baik akut maupun kronik dari tumor dapat dijumpai. Pada palpasi terkadang dapat diraba massa epigastrium. Jarang didapati tanda Troisier’s klasik (pembesaran nodus limfe supraklavikular kiri).¹⁸

Deteksi Dini

               Pemeriksaan karsinoma gaster secara dini dapat dilakukan dengan double contrast X-Ray menggunakan Barium metal. Jika terdapat lesi yang dicurigai maka dilanjutkan dengan pemeriksaan endoskopi. Pada lesi – lesi yang lanjut dapat dilakukan pemeriksaan ultrasonografi konvensional dan computed tomography.^19,20

                Hermann dan kawan – kawan (2007) melaporkan bahwa penggunaan ¹⁸F-FLT dimungkinkan dalam deteksi dini karsinoma gaster. ¹⁸FF-FLT PET lebih sensitif  dibandingkan ¹⁸F-FDG PET.²¹

Gambaran Makroskopis

               Displasia pada gaster dapat tampil sebagai lesi flat (sulit untuk dideteksi pada endoskopi konvensional, namun terlihat pada dye staining endoskopi) atau pertumbuhan polypoid.  Karakteristik intermediate diantaranya termasuk mukosa yang terdepresi atau kemerahan atau mengalami diskolorisasi. Tipe makroskopik pada karsinoma gaster dini diklasifikasikan sesuai dengan kriteria pada endoskopi. Klasifikasi Borrmann didasari pada tampilan makroskopik dari karsinoma gaster ini.²³Klasifikasi TNM karsinoma gaster ²³ :

T                - tahap: tumor primer.

Tx  - tumor primer tidak dapat dinilai.

T0  - tidak ada bukti tumor primer.

Tis - karsinoma in situ : tumor intraepitelial tanpainvasi pada lamina propria

T1  - tumor menginvasi lamina propria atau submukosa

T2  -  Tumor menginvasi muskularis propria atau subserosa

T3  -  Tumor mempenetrasi serosa (visceral peritoneum)

T4  - Tumor melibatkan struktur yang berdekatan

N   - tahap: kelenjar getah bening regional.

Nx - kelenjar getah bening regional tak dapat dinilai.

N0 - tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional.

N1 - metastasis ke 1-6 kelenjar getah bening regional.

N2 - metastasis ke 7-15 kelenjar getah bening regional.

N3 - metastasis lebih dari 15 kelenjar getah bening regional.

M   - tahap: metastasis jauh.

Mx - metastasis jauh tidak dapat dinilai.

M0 - tidak ada metastasis jauh.

M1 - ada metastasis jauh.

Stadium klinis

Stadium 0          :        Tis             No            Mo

Stadium IA        :        T1             No            Mo

Stadium IB        :        T1             N1            Mo

Stadium II         :        T1             N2            Mo

                                    T2             N2            Mo

                                    T3             N0            Mo

Stadium IIIA     :        T2             N2            Mo

                                    T3             N1            Mo

                                    T4             N0            Mo

Stadium IIIB     :        T3             N2            Mo

Stadium IV        :        T4             N1,N2,N3Mo

                                    T1,T2,T3  N3            Mo

                                    Setiap T    Setiap N   M1

Penatalaksanaan

            Reseksi bedah tetap merupakan penatalaksanaan kuratif primer untuk karsinoma gaster. Untuk karsinoma pada dua-pertiga proksimal gaster dilakukan total gastrektomi. Ini juga dilakukan pada kenker di distal yang ekstensif. Pada karsinoma antral maupun pyloric dilakukan distal gastrektomi. Proksimal gastrektomi sudah jarang dilakukan karena banyaknya komplikasi termasuk alkaline reflux.²⁴

            Kemoterapi sebagai ajuvan dan neoajuvan dipakai untuk melengkapi reseksi bedah. Epirubicin, cisplatin dan fluoruracil diberikan masing – masing selama tiga siklus sebelum dan setelah operasi. ²⁴

            Pada terapi gabungan dengan kemo-radiasi banyak dijumpai toksisitas akut. ²⁴

Daftar Pustaka

1.         Alberts SR, Cervantes A, Van De Velde CJH. Gastric cancer : epidemiology, pathology and treatment. Annals of oncology 2003; 14 (supplement 2) : ii31-6.

2.         O’Dea DG, Macdonald JS. Gastric cancer overview. Dalam : Macdonald JS. Advances in the management of gastric cancer. 2006. CMPMedica. New York. Pp :1-2.

3.         Lockhart ME, Canon CL. Epidemiology of gastric cancer. Dalam : Gore RM, Reznek RH, Husband JE. Gastric cancer. 2010. Cambridge University Press. Cambridge. Pp: 1-22.

4.         Carl-McGrath S, Ebert M, Rocken C. Gastric adenocarcinoma: epidemiology, pathology and pathogenesis. Cancer Therapy 2007; 5: 877-94.

5.         Wong BCY, Ching CK, Lam SK. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. HKMJ 1999;5: 175-9.

6.         Trajkov D, Stardelova K, Dimitrova M, Mishevski J, Serafimoski V. Helicobacter pylori and gastric carcinoma. Sec. Biol.Med.Sci  2007; XXVIII/2: 39-46.

7.         Saito H, Kuroda H, Matsunaga T. Prognostic indicators in node-negative advanced gastric cancer patients. J. Surg.Oncol 2010; 101: 622-5.

8.         Seshadri RA, Jayanand SB, Ranganathan R. Prognostic factors in patients with node-negative gastric cancer: an indian experience. World Journal of Surgical Oncology 2011;9(48): 1-10.

9.         Spencer-Dene B, Sala FG, Bellusci S, Gschmeissner S, Stamp G, Dickson C. Stomach development is dependent on fibroblast growth factor 10/fibroblast growth factor receptor 2b-mediated signalling. Gastroenterology 2006; 130: 1233-44.

10.      Sadler TW. Langman’s medical embryology 8^th ed. 2008. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. Pp: 290-3.

11.      Keshav S. The gastrointestinal system at a glance. 2004. Blackwell Science. Massachusets. Pp: 21.

12.      Okabayashi T, Kobayashi M, Nishimori I, et.al. Autopsy study of anatomical features of the posterior gastric artery for surgical contribution. World J Gastroenterol 2006; 12(33): 5357-9.

13.      Owen DA. Stomach. Dalam : Mills SE. Histology for pathologists 3^rd ed. 2007. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. Pp: 590-4.

14.      Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE, Stemmerman GN, Lantz PE, Isaacson PG. Gastrointestinal pathology: an atlas and text 3^rd ed. 2008. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. Pp: 543-5.

15.      Campos F, Carrasquilla G, Koriyama C, et.al. Risk factors of gastric cancer spesific for tumor location and histology in Cali, Colombia. World J Gastroenterol 2006; 12(36) : 5772-9.

16.      Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et.al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345(11) : 784-9.

17.       Montecucco C, Rappuoli R. Living dangerously : how Helicobacter pylori survives in the human stomach. Nature Rev. 2001; 2 : 457-65.

18.      Bowles MJ, Benjamin IS. Cancer of the stomach and pancreas. Dalam : Logan RPH, Harris A, Misiewicz JJ, Baron JH. ABC of the upper gastrointestinal tract. 2002. BMJ Books. London.  pp : 41-2

19.      Tan YK, Fielding JWL. Early diagnosis of early gastric cancer. Eur J gastroenterol Hepatol 2006; 18: 821-9.

20.      Yasuda K. Early gastric cancer : diagnosis, treatment techniques and outcomes. . Eur J gastroenterol Hepatol 2006; 18: 839-45.

21.      Herrmann K, Ott K, Buck AK, et.al. Imaging gastric cancer with PET and the radiotracers ¹⁸F-FLT and 18F-FDG : a comparative analysis. J Nucl Med 2007; 48: 1945-50.

22.      Hall CR. Pathology of gastric cancer. Dalam : Gore RM, Reznek RH, Husband JE. Gastric cancer. 2010. Cambridge Univ press. Cambridge. Pp: 22-4.

23.       Preiser FG, Carneiro F, Correa P, et.al. Gastric carcinoma. Dalam : Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and genetics of tumours of the digestive system – World Health Organization Classification of Tumours. 2000. IARC Press. Lyon. P: 38-49.

24.      Mackay S, Hayes T, Yeo A. Management of gastric cancer. Australian Family Physician 2006; 35(4) : 208-11.