KARSINOMA PAPILARI VARIAN FOLIKULAR TIROID

    KARSINOMA PAPILARI  VARIAN FOLIKULAR TIROID                                             

Pendahuluan

Kanker tiroid jarang terjadi, dilaporkan hanya 1% dari seluruh kanker manusia. Biasanya menunjukkan keganasan sistem endokrin. Kanker tiroid dijumpai secara primer pada usia dewasa muda dan pertengahan, dengan sekitar 122.000 kasus baru per tahun di seluruh dunia.¹

Insidensi di Amerika Serikat sekitar 25-30 kasus per juta penduduk. Karsinoma tiroid menyebabkan sekitar 7000 kematian per tahun di Amerika Serikat. Wanita tiga kali lebih sering terkena daripada pria, mungkin berkaitan dengan ekspresi reseptor estrogen di epitel tiroid neoplastik.^2,3

Tumor ini dapat muncul pada usia berapa saja, rata-rata berusia 40 tahun. Karsinoma papilari dilaporkan lebih dari 90% merupakan keganasan tiroid yang menyerang anak-anak. Pada 5-10% kasus, dijumpai riwayat terpajan radiasi pengion pada leher.^3,4

Karsinoma tiroid digolongkan menjadi empat jenis berdasarkan gambaran mikroskopik, yakni papilari, folikular, medulari dan anaplastik. Tipe papilari, folikular dan anaplastik berasal dari epitel folikel tiroid, sedangkan tipe medulari berasal dari sel-sel pensekresi yaitu kalsitonin dan parafolikuler (sel C). Campuran antara karsinoma papilari dan folikular dapat juga terjadi, tetapi bersifat persis menyerupai karsinoma papilari murni.²

Hampir seluruh pasien datang dengan  keluhan penyakit pada leher. Penyakit yang berlokasi pada kelenjar tiroid dijumpai pada 67% kasus, tiroid dan lymph node 13%, dan lymph node  sendiri sebanyak 20%.⁴

Karsinoma papilari merupakan bentuk tersering kanker tiroid (80% kasus), dimana merupakan tumor epitelial malignan yang menunjukkan diferensiasi sel folikuler dan dikarakteristikkan mempunyai gambaran nuklear tersendiri.¹

Salah satu varian dari karsinoma papilari tiroid adalah varian folikular. Varian folikular ini pada tahun-tahun terakhir menimbulkan ketertarikan yang mendalam disebabkan karena kesulitan-kesulitan untuk membedakan varian folikular ini dari neoplasma folikular pada sediaan apus biopsi aspirasi jarum halus.⁵

Sebelum diperkenalkannya biopsi aspirasi jarum halus, untuk memperoleh diagnosa pada nodul-nodul tiroid selalu dilakukan open biopsy, yang relatif memerlukan biaya dan angka kesakitan yang lebih besar. Sekarang, biopsi aspirasi jarum halus pada tiroid merupakan satu prosedur yang aman, murah dan cepat dalam memberikan diagnosa pada nodul-nodul tiroid dan tentunya dapat mengurangi prosedur operasi yang tidak perlu.^5,6

Pada tulisan ini kami laporkan sebuah kasus karsinoma papilari varian folikular tiroid pada seorang anak perempuan berumur 11 tahun. Tumor berasal dari tiroid kanan dan kiri  yang sudah dilakukan FNAB pada tanggal 19 Desember 2008. Telah dilakukan scrapping intraoperatif total tiroidektomi dan juga pemeriksaan jaringan pada tanggal 12 Januari 2009.

Epidemiologi

Meskipun karsinoma papilari jarang ditemukan sebelum usia 15 tahun, tetapi biasanya karsinoma ini menggambarkan keganasan tiroid pada anak-anak. Kebanyakan tumor bermanifestasi pada orang dewasa usia 20-50 tahun, dengan perbandingan antara wanita dan pria yaitu 4:1. Umumnya terjadi pada wanita diatas usia 50 tahun.¹

            Insiden karsinoma papilari meningkat di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, 10.000 kasus dijumpai pada tahun 1980, dan 22.000 kasus  dijumpai pada tahun 2004. Meskipun terjadi peningkatan pada insidensi, angka kematian dapat diturunkan. Penurunan angka kematian tersebut didasarkan pada pengertian tentang perilaku biologi dan terapi yang sesuai untuk karsinoma papilari.¹

Etiologi dan Patogenesis

Beberapa faktor, baik genetik maupun lingkungan, diperkirakan berperan pada patogenesis kanker tiroid.

• Faktor Genetik                                                                                                 Pentingnya  faktor  genetik  digarisbawahi  dengan  adanya kasus  kanker tiroid dalam keluarga. Baru-baru  ini dilaporkan suatu sindrom karsinoma tiroid familial, meskipun lokus  genetik  untuk  karsinoma  ini  belum  diketahui.  Selain  kanker  tiroid familial, kelainan  protoonkogen  RET  juga  pernah dilaporkan pada beberapa karsinoma tiroid papilari    yang    sporadik.    RET   sering   mengalami   pengaktifan  karena  letaknya   yang  berdekatan   dengan   gen   lain  yang  aktif secara  konstitutif (produk fusi yang terbentuk dari tata ulang somatik pada RET ini dikenal sebagai RET/PTC).
• Radiasi Pengion                                                                                                    Pajanan  terhadap  radiasi  pengion,  terutama  selama dua dekade pertama kehidupan, muncul  sebagai  salah  satu faktor predisposisi terpenting timbulnya karsinoma tiroid. Dahulu,  terapi  radiasi  digunakan  secara  bebas  pada  pengobatan  sejumlah  lesi  di kepala  dan  leher  pada  bayi  dan anak, termasuk pembesaran tonsil reaktif, akne, dan tinea kapitis.  Hampir  9%  orang  yang mendapat terapi seperti ini selama masa anak-anak kemudian mengidap  keganasan  tiroid, biasanya terjadi beberapa dekade setelah pajanan.  Selain  itu,  insidensi  karsinoma  tiroid  meningkat secara nyata pada orang-orang  yang  selamat  dari  bom  atom  di  Jepang  dan  yang  terpajan  radiasi pengion setelah bencana reaktor nuklir Cherbonyl.³

Gejala dan Tanda

Karsinoma papilari biasanya berupa massa tiroid atau sebagai limfadenopati servikal. Pada daerah dengan insufisiensi iodine, goiter multinodular lazim ditemukan  dan karsinoma papilari muncul sebagai nodul yang berbeda dengan goiter. Pada daerah dengan iodine yang cukup, karsinoma papilari biasanya berupa nodul soliter palpabel pada kelenjar tiroid normal. Studi diagnostik (CT, MRI, ultrasound), yang dilakukan untuk indikasi trauma, penyakit vaskular karotid atau indikasi lainnya, dapat secara tidak sengaja mendeteksi nodul tiroid non-palpabel ataupun foki yang sangat kecil dari karsinoma papilari.^1,4 

Lokalisasi

Karsinoma papilari dapat berlokasi pada kelenjar tiroid normal dan jaringan tiroid ektopik (misal pada struma ovarii).¹

Penyebaran Tumor dan Staging

Karsinoma papilari mempunyai kecenderungan untuk menyebar ke saluran limfe dan oleh karena itu metastase nodus regional dijumpai pada banyak kasus. Fokus mikroskopik dari tumor biasanya dijumpai pada tiroid, secara topografi terpisah dari massa tumor utama. Invasi vena dapat dijumpai.

            Staging tumor berdasarkan pada umur pasien, ukuran dari tumor primer, perluasan ekstratiroid dan regional dan metastase jauh.¹

Varian Karsinoma Papilari

Beberapa subtipe histologik dari karsinoma papilari telah dideskripsikan. Kecuali untuk varian tall-cell, dimana mempunyai prognosis yang buruk dibandingkan dengan karsinoma papilari tipikal, subtipe yang lain tidak menunjukkan tambahan prognosis yang nyata. Varian-varian ini termasuk :

·         Cystic papillary carcinoma

·         Follicular variant of papillary carcinoma

·         Tall-cell variant of papillary carcinoma

·         Columnar cell variant of papillary carcinoma

·         Oxyphilic variant of papillary carcinoma

·         Warthin’s like variant of papillary carcinoma

·         Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma in childhood ^5,7,8

Varian folikular adalah subtipe karsinoma papilari yang mengandung hampir secara keseluruhan adalah folikel-folikel. Diagnosis didasarkan pada keberadaan gambaran nukleus klasik yang berhubungan dengan karsinoma papilari. Gambaran yang mendukung untuk diagnosa adalah pola pertumbuhan invasif, fibrous trabeculation, psammoma bodies, koloid eosinofilik yang kuat dengan pinggir scallop dan keberadaan abortive papillae.⁴

Makroskopik

Ukuran tumor primer berkisar dari  yang hanya dapat dilihat secara mikroskopik hingga massa berukuran sangat besar dengan diameter lebih dari 10 cm. Biasanya merupakan lesi infiltratif. Karsinoma papilari mungkin bermanifestasi sebagai lesi soliter atau multifokus didalam tiroid. Secara makroskopik, pada beberapa kasus kebanyakan massa padat, berwarna keputihan, berbatas tegas dan jernih; kurang dari 10% dikelilingi oleh kapsul komplet. Pada kasus yang lain, tumor menginfiltrasi parenkim di sekitarnya dengan batas tidak jelas. Lesi mungkin mengandung daerah fibrosis dan kalsifikasi.  Cystic changes dijumpai pada 10% kasus. Pada permukaan potongan terkadang tampak formasi papil dan granular yang dapat terlihat dengan kasat mata.^2,3,4

Sitopatologi

Aspirat dari karsinoma papilari konvensional secara tipikal mengandung sel-sel yang banyak dimana berkelompok pada fragmen jaringan papilari, dengan pembesaran sel-sel epitelial sedang didalam monolayered sheet dan kelompokan tiga dimensi. Fragmen papilari biasanya menunjukkan pola bercabang dengan tepi luar reguler, nuclear palisading, fibrovascular core, agregat avascular dome-shaped cell dan flat sheet cell dua dimensi dengan proyeksi seperti jari. Sel-sel tumor berbentuk kubus tetapi dapat juga kolumnar, poligonal, sel spindel maupun skuamus. Nukleus oval, membesar dan irreguler. Nukleus mengandung kromatin yang terlihat kotor dan powdery dan nukleoli kecil dimana biasanya berada di tepi berdampingan dengan membran nukleus. Celah pada nukleus dan pseudoinclusion dijumpai. Gambaran lain yang menolong untuk mendiagnosa karsinoma papilari ini termasuk keberadaan koloid  ropy (chewing gum), multinucleated giant cell, psammoma bodies dan peningkatan densitas sitoplasmik granular atau waxy (squamoid). ^1,5,7,8,9

            Varian folikular dari karsinoma papiler tiroid sulit dibedakan dengan neoplasma  folikular pada sediaan apus aspirasi jarum halus. Varian folikular menunjukkan gambaran-gambaran nukleus tipikal dimana dijumpai pale powdery chromatin , celah nukleus, inklusi sitoplasmik nukleus dan  koloid yang berwarna merah muda. Keseluruhan dari gambaran-gambaran sitologi hampir menyerupai suatu neoplasma folikular.⁸

Histopatologi

Diagnosa pasti karsinoma papilari hanya dapat ditegakkan setelah pemeriksaan mikroskopik, yang didasarkan pada gambaran nukleus walaupun tidak ditemukan arsitektur papiler.³    

Karakteristik gambaran nukleus pada karsinoma papilari termasuk pembesaran inti, bentuknya yang oval, memanjang, dan berkelompok.  Nukleus sel mengandung kromatin yang tersebar halus sehingga sel tampak jernih (“ground glass” atau “Orphan Annie”). Pinggiran nukleus  irreguler, bercelah dan tampak gambaran pseudoinclusion. Pada tumor tanpa struktur papiler kompleks, diagnosa karsinoma papilari didasarkan pada gambaran nukleus tersebut.^1,3

Arsitektur papiler, apabila dijumpai, secara tipikal berbentuk percabangan. Pada sedikit kasus, papil mungkin edema. Papil ditutupi oleh epitelium dengan polaritas yang terganggu dan sitoplasma pucat atau eosinofilik. Metaplasia skuamus lazim dijumpai. Pola arsitektur lain biasanya tidak sengaja ditemukan bersamaan dengan struktur papil tetapi hal ini jarang terjadi untuk menemukan pertumbuhan papil yang sebenarnya. Biasanya ditemukan pola  folikel dengan berbagai ukuran, solid dan pola trabekular. Tumor mungkin kistik dan lapisannya menunjukkan metaplasia skuamus. Psammoma bodies bulat dan pada pusatnya terdapat kalsifikasi yang harus dibedakan dari psammoma-like bodies yang dapat dijumpai didalam koloid.¹  

Imunohistokimia

Karsinoma papilari reaktif terhadap cytokeratin, thyroglobulin dan thyroid transcription factor-1 (TTF-1), tetapi negatif untuk synaptophysin dan chromogranin. Beberapa marker imunohistokimia digunakan untuk memastikan diagnosis dari karsinoma papilari termasuk protein S100, HLA-DR, reseptor estrogen, high molecular weight cytokeratin (CK), CK19 dan RET. Marker keganasan lain yang digunakan pada lesi-lesi papilari antara lain HBME-1 dan galectin-3.

                Tumor dengan metastase secara tipikal menunjukkan kehilangan p27 atau upregulasi cyclin D1 sedangkan karsinoma papilari non-metastase positif terhadap p27 dan negatif terhadap cyclin D1.

            Metastase karsinoma papilari yang berasal dari tiroid positif untuk TTF-1 dan thyroglobulin sedangkan yang primernya berasal dari pulmonary mungkin positif untuk TTF-1 tetapi negatif untuk thyroglobulin. Karsinoma papilari dari tempat lain selain paru dan tiroid secara tipikal negatif terhadap TTF-1 dan thyroglobulin.¹

Prognosis

Prognosis karsinoma papilar baik, 10-year survival lebih dari 90% dan untuk pasien muda lebih dari 98%. Perbandingan relatif area-area papiler dan folikular tidak berhubungan dengan prognosis, tetapi invasi vaskular dan nuklear atypia mungkin merupakan tanda-tanda prognostik yang berlawanan. Gambaran klinis umum berhubungan dengan prognosis bergantung pada usia, ukuran tumor, perluasan keluar dari tiroid, pembedahan yang komplet dan metastase jauh. Efek prognostik yang berlawanan pada usia tua ditekankan terhadap ukuran tumor yang besar dan perluasan ekstraglandular dari tumor.¹

DAFTAR PUSTAKA

1.      DeLellis A. Ronald, Llyod V. Ricardo, Heitz U. Philipp, Eng Charis. Paathology ang Genetics. Tumours of Endocrine Organs. Worls Health Organization Classification of Tumours. IARC Press. Lyon. 2004. P. 57-66.

2. Chandrasoma et al, ,  Concise Pathology. 3^rd edition. Prentice-Hall International, Inc.  1998. P. 850-52
3. Kumar Vinay, Cotran S. Ramzi, Robbins L. Stanley. Robbins Basic Pathology. 8^th Edition. W.B Saunders Company. Philadelphia. Pennsylvania. 2007. P.767-68.

4.      Rosai Juan. Ackerman Surgical Pathology. 8^th Edition. Mosby. New York. 1996. P. 514-25

5. Koss, Leopold G. Koss’ Diagnostic Cytology and Its Histopathologic Bases. Fifth Edition, Lippincott Williams & Wilkins. 2006. P. 1162-66.

6. Skarin T. Arthur. Atlas of Diagnostic Oncology. Dana-Farber Cancer Institute. Third Edition. Mosby. Elsevier Science Limited. 2003. P.282-284.

7.      Atkinson F. Barbara. Atlas of Diagnostic Cytopathology. Second Edition. Saunders. Elsevier, Inc. 2004. P. 466-67.

8. Orell R. Svante , Sterett F. Gregory, Whitaker Darrel. Fine Needle Aspiration Cytology, Fourth Edition, Elsevier. 2005. P. 144-50.

9.      Orell R. Svante, Philips Jeanette. The Thyroid. Fine Needle Biopsy and Cytological Diagnosis of Thyroid Lesions. Karger. 1997. P. 126-51.