KARSINOMA KANDUNG EMPEDU YANG BERMETASTASE KE HATI

KARSINOMA KANDUNG EMPEDU YANG BERMETASTASE KE HATI

Pendahuluan

Karsinoma kandung empedu merupakan karsinoma yang jarang, kurang dari 1% dari seluruh kanker di Amerika Serikat.¹ Karsinoma kandung empedu lebih sering dijumpai pada wanita dibandingkan pada laki-laki ( 3-4 banding 1),^2,3 lebih dari 50% pasien berusia diatas 50 tahun atau lebih tua pada saat diagnosis ditegakkan.^2,3,4

Kolelitiasis  telah terbukti sebagai faktor resiko dalam terbentuknya karsinoma kandung empedu, dan batu empedu dijumpai dalam 74-92% kasus. Batu empedu menyebabkan iritasi kronik dan peradangan pada kandung empedu yang menyebabkan displasia mukosa dan berakibat karsinoma.⁵

Selain batu empedu, faktor resiko lain adalah kelainan kongenital, kelainan gastrointestinal, bahan kimia dan infeksi terutama yang disebabkan oleh Salmonella Typhi.⁵

Secara mikroskopis, sebagian besar karsinoma kandung empedu adalah adenokarsinoma dengan menunjukkan diferensiasi yang bervariasi.² Adenokarsinoma dapat dibagi menjadi berdiferensiasi baik, sedang dan buruk^3,6,7

Pengobatan dari karsinoma kandung empedu adalah pembedahan yang tergantung pada tingkat penyakit.² Prognosis tergantung kepada pada tingkat penyakit dan tipe histologi.⁷

Definisi

Merupakan tumor ganas epitelial dengan perubahan pada kelenjar yang berasal dari kandung empedu.^7,8

Anatomi dan Histologi

Kandung empedu adalah organ berongga berbentuk buah advokad yang melekat pada permukaan bawah hati. Dapat menampung 30-50 ml empedu dan berhubungan dengan duktus hepatikus melalui duktus sistikus.⁹    

Kandung empedu memiliki ukuran panjang 10 cm, lebar 3-4 cm dan tebal dinding 1-2 mm. Kandung empedu secara anatomi dibagi atas fundus, bodi dan leher sempit yang berhubungan dengan duktus sistikus.¹⁰ Dinding kandung empedu  terdiri dari epitel mukosa selapis silindris dan lamina propia, selapis otot polos, selapis jaringan ikat perimuskular yang berkembang baik dan membran serosa.⁹  Muskularis mukosa dan submukosa tidak dijumpai.¹⁰

Mukosanya berlipat-lipat yang terutama jelas pada kandung empedu kosong. Sel-sel epitel banyak mengandung mitokondria dan inti di sepertiga bagian basal sel. Semua sel dapat mengeluarkan sedikit mukus. Permukaan apikalnya cukup banyak mikrovilli. Dekat duktus sistikus epitelnya berlekuk ke dalam lamina propia membentuk kelenjar tubuloasiner dengan lumen lebar. Sel-sel kelenjar ini adalah sel penghasil mukus dan berfungsi menghasilkan sebagian besar mukus yang terdapat dalam empedu.⁹

Lapisan muskular hanya tipis, dengan kebanyakan sel otot polosnya tersusun sekitar lingkaran kandung empedu. Lapisan jaringan ikat tebal mengikat permukaan superior dari kandung empedu pada hati. Permukaan berlawanan ditutupi oleh lapisan serosa khas, yaitu   peritoneum.⁹  

Klasifikasi

Klasifikasi WHO untuk Tumor-Tumor Kandung Empedu dan Ekstrahepatic Bile Duct.⁷

Epidemiologi

Karsinoma kandung empedu merupakan karsinoma yang jarang, kurang dari 1% dari seluruh kanker di Amerika Serikat.¹  Karsinoma kandung empedu lebih sering dijumpai pada wanita dibandingkan pada laki-laki ( 3-4 banding 1),^2,3,5  lebih dari 50% pasien berusia diatas 50 tahun atau lebih tua pada saat diagnosis ditegakkan.^2,3,4 Dengan usia rata-rata lebih dari 65 tahun.³

 Prevalensi tinggi dilaporkan dari Meksiko, Bolivia, Chile, Israel dan Jepang timur. Juga dilaporkan pada kelompok dengan meningkatnya prevalensi dari cholelithiasis ( Native Americans dan Hispanic Americans) memiliki resiko tinggi untuk terjadinya karsinoma kandung empedu.⁵

Faktor resiko

Studi epidemiologi menunjukkan bahwa perempuan, usia, postmenopause dan merokok merupakan faktor resiko tinggi.⁵

Kolelitiasis  telah terbukti sebagai faktor resiko dalam terbentuknya karsinoma kandung empedu, dan batu empedu dijumpai dalam 74-92% kasus. Batu empedu menyebabkan iritasi kronik dan peradangan pada kandung empedu yang menyebabkan displasia mukosa dan berakibat karsinoma.

Porcelain Gallbladder merupakan kondisi dimana terdapat kalsifikasi difus dari dinding kandung empedu dan berhubungan dengan karsinoma kandung empedu dalam 10-25%.^3,5

 Beberapa kelainan kongenital berhubungan dengan meningkatnya prevalensi karsinoma kandung empedu, dibandingkan dengan populasi umum. Kondisi ini meliputi congenital cystic dilation of the biliary tree, choledocal cyst, anomalous junction of the pancreaticobiliary ducts ( dengan atau tanpa coexistent choledocal cyst) dan low insertion of the cystic duct . Metaplasi mukosa yang mengakibatkanterjadinya karsinoma terjadi sebagai  respon dari refluks bilier khronik dari sekresi pankreas.⁵

Beberapa kelainan gastrointestinal dapat merupakan faktor predisposisi untuk adenokarsinoma kandung empedu, seperti kolitis ulserasi dan poliposis syndrome.^2,3

Infeksi khususnya Salmonella typhi dapat menimbulkan karsinoma kandung empedu, mungkin disebabkan oleh paparan jangka panjang dan potensial untuk mengubah garam empedu menjadi agen karsinogenesis.^3,5

Paparan dari bahan kimia  yang digunakan pada industri karet, mobil , kayu dan besi  berhubungan dengan meningkatnya resiko karsinoma kandung empedu.⁵

Gejala Klinik

Diagnosis dari karsinoma kandung empedu biasanya didiagnosa secara insidental yang disebabkan oleh gejala peradangan yang berhubungan dengan kolelithiasis atau kolesistitis. Sebagian besar pasien karsinoma kandung empedu dijumpai pada penyakit yang sudah lanjut.⁵

Tanda dan gejala dari karsinoma kandung empedu tidak spesifik.^3,11 Manifestasi klinik yang sering dijumpai adalah nyeri pada perut kuadran atas kanan dan penurunan nafsu makan,^2,4,12 mual dan muntah,⁴intoleransi terhadap lemak.¹² Kelainan laboratorium yang serig dijumpai adalah peningkatan serum alkaline fosfatase.² CA 19-9 pada serum sering meningkat dan dapat digunakan sebagai marker untuk melihat perjalanan penyakit.³

Gambaran Makroskopis

Secara makroskopis karsinoma kandung empedu dapat berupa massa yang difus (70%) atau polipoid ( 30%).^1,2,12  Bila berupa massa difus, maka secara makroskopis sulit dibedakan dari kolesistitis kronik. Pada kandung empedu dengan karsinoma biasanya juga mengandung kalkuli dan menimbulkan fibrosis pada dinding. Fibrosis dapat disebabkan oleh reaksi dari tumor atau diakibatkan oleh kolesistitis kronik. ²       

Karsinoma musinous dan signet ring cell memiliki musinous atau gelatinous pada permukaan pemotongan.³

Meskipun beberapa tipe dari karsinoma kandung empedu dapat menunjukkan adanya area nekrosis,namun undifferentiated giant cell dan small cell yang paling sering menunjukkan area nekrosis.⁷

Gambaran Mikroskopis

Secara mikroskopis, sebagian besar karsinoma kandung empedu adalah adenokarsinoma dengan menunjukkan diferensiasi yang bervariasi. Beberapa memiliki permukaan yang berpapil tetapi dapat juga dijumpai invasi yang dalam.² Terdiri dari kelenjar-kelenjar bentuk tubular dengan ukuran pendek atau panjang yang dilapisi oleh sel-sel kuboid sampai kolumnar yang pseudostratified.^5,7 Inti biasanya pleomorfik dan hiperkhromatin dengan anak inti yangmenonjol. Terdapat gambaran mitotik dan terkadang dijumpai bizzare cell.⁵ Musin sering dijumpai pada sel-sel dan kelenjar.^5,7 Fokus dari diferensiasi intestinal sering dijumpai, dengan gambaran sel-sel goblet, sel-sel endokrin dan terkadang sel paneth.^2,6

Adenokarsinoma dapat dibagi menjadi berdiferensiasi baik, sedang sampai buruk. Adenokarsinoma berdiferensiasi baik dimana menyerupai epitel kandung empedu,  sekurangnya 95% membentuk kelenjar. Adenokarsinoma berdiferensiasi sedang menunjukkan formasi kelenjar antara 40% sampai 95%. Adenokarsinoma berdiferensiasi buruk menunjukkan formasi kelenjar  kurang dari 40%.^3,6  Sedangkan undifferentiated carcinoma bila hanya dijumpai struktur kelenjar ˂ 5%.⁷ Tumor yang berdiferensiasi buruk terdiri dari sel-sel yang membentuk lembaran, sarang dan batang dengan stroma desmoplastik yang bervariasi. Desmoplastik  sering tidak dijumpai atau sedikit pada tumor-tumor intramukosa, tetapi dapat sangat jelas pada tumor yang menginfiltrasi lapisan otot dan jaringan ikat subserosa.⁶

Subtipe histologi

·         Adenocarcinoma Papillary

Tipe ini merupakan adenokarsinoma berdiferensiasi baik yang terdiri dari struktur villous dan papiller dimana terkadang membentuk cabang atau seperti daun pakis yang dilapisi oleh epitel atypik dengan sedikit atau tanpa fibrovascular core. Sel-sel berbentuk kuboid atau kolumnar dengan tingkatan atypia yang bervariasi, inti yang hiperkhromatik dengan nukleoli yang prominent, gambaran mitotik dan N/C ratio yang meningkat. Jumlah produksi musin yang bervariasi, metaplasia intestinal dengan sel-sel goblet, sel-sel endokrin dan sel-sel panet juga dapat dijumpai. Tumor dapat tumbuh intraluminal dan dapat menjadi sangat besar sebelum berinvasi ke lapisan lebih dalam pada dinding kandung empedu.^6,7

Adenokarsinoma, tipe intestinal

Tumor ini merupakan adenokarsinoma yang berdiferensiasi baik yang terdiri dari kelenjar-kelenjar bentuk tubular yang dilapisi oleh sel-sel kolumnar tinggi dengan sel-sel goblet yang banyak dan terkadang dijumpai sel-sel paneth dan sel-sel endokrin. ^3,6,7,12

 Adenokarsinoma, tipe Gastric Foveolar

 Merupakan neoplasma yang jarang yang terdiri dari kelenjar yang dilapisi oleh gastric foveolar type (sel kolumnar, inti di basal,dan sitoplasma dipenuhi oleh mukus).⁶

·         Adenokarsinoma, tipe clear cell

Merupakan tipe yang sangat jarang, dominan terdiri dari glycogen rich clear cells yang memiliki batas sitoplasma yang jelas dan inti yang hiperkhromatik. Tumor ini tumbuh dalam lembaran, nodul, struktur papiller dan batang-batang. ^6,7,12

 Adenokarsinoma, tipe mucinous

Karsinoma musinous didefinisikan sebagai tumor yang terdiri dari lebih dari 50% musin ekstraselular. Sering merupakan massa gelatinous pada dinding kandung empedu. Tumor ini dapat menunjukkan satu dari dua gambaran histologi – 1)Genangan dari musin dengan sel-sel yang mengapung di tengah atau 2)genangan musin yang dilapisi oleh epitel ganas. Stroma fibrous sering mengelilingi genangan musin. Musin yang banyak menyebabkan tumor ini terlihat hiposelular.Terkadang gambaran adenokarsinoma dengan differensiasi baik atau sedang yang klasik juga dapat dijumpai.^3,6,7,12

 Squamous cell carcinoma

Squamous cell carcinoma merupakan 1% dari semua keganasan tumor pada kandung empedu. Terdiri dari sel-sel skuamous, dapat berupa tipe keratinizing dan non keratinizing^3,7

Adenosquamous Carcinoma

Tumor ini terdiri dari dua komponen malignan yaitu kelenjar dan skuamous. Perubahan dari kedua komponen ini bervariasi, tetapi secara umum merupakan berdiferensiasi sedang. Keratin pearls sering dijumpai pada komponen skuamous dan sering dijumpai musin pada pada komponen kelenjar.⁷

·         Signet Ring Cell Carcinoma

Terdiri dari sel-sel yang mengandung musin intrasitoplasma sehingga mendorong inti ke arah pinggir. Jumlah yang bervariasi dari musin ekstraselular biasanya dijumpai.⁷

·         Undifferentiated Carcinoma

Undifferentiated carcinoma memiliki karakteristik tidak dijumpai struktur kelenjar pada tipe ini. Tipe ini memiliki 4 variant gambaran histologi 1) Undiffferentiated carcinoma, spindle and giant cell type. Merupakan varian yang sering dijumpai dan menyerupai sarkoma. Terdiri dari jumlah yang bervariasi dari sel-sel spindle, giant dan poligonal, tetapi fokus dari kelenjar-kelenjar yang berdiferensiasi baik biasanya dijumpai. Area dari skuamous juga dapat dijumpai. Jarang dijumpai fokus dari osteoclast-like multinucleated giant cell. 2) Undifferentiated carcinoma with osteoclast giant cells. Terdiri dari sel-sel mononuklear dan osteoclast-like giant cell menyerupai giant cell tumour of bone. 3) Undifferentiated carcinoma, small cell type. Tumor terdiri dari lembaran dari sel-sel bentuk bulat dengan inti yang vesikular dan anak inti yang menonjol terkadang mengandung musin pada sitoplasma. 4) Undifferentiated carcinoma, nodular or lobular type.  Terdiri dari nodul atau lobulus  yang berbatas jelas dari sel-sel tumor, menyerupai karsinoma payudara.⁷

·         Small Cell Carcinoma

Small cell carcinoma merupakan sekitar 4% dari karsinoma kandung empedu. Gambaran histologi yang menyerupai gambaran histologi pada paru. Small cell carcinoma merupakan tumor yang memiliki tingkat agresivitas yang tinggi, meskipun demikian tumor ini memiliki respon yang baik terhadap kemotherapi. Terkadang dapat bercampur dengan elemen squamous, kelenjar atau clear cell.³

·         Carcinosarcoma

Tumor ganas ini terdiri dari dua komponen yaitu carcinomatous dan sarcomatous . Elemen epitel biasanya dominan dan membentuk kelenjar tetapi dapat pula membentuk batangan atau lembaran. Fokus dari sel skuamous ganas terkadang dijumpai. Komponen mesenkim terdiri dari fokus elemen yang heterolog seperti chondrosarcoma, osteosrcoma dan rhabdomyosarcoma.⁷

Histokimia dan Imunohistokimia

Musin yang dijumpai pada karsinoma kandung empedu bervariasi banyaknya dan khususnya tipe sialomusin, dimana pada keadaan normal, peradangan dan obstruksi  musin yang dihasilkan adalah dominan tipe sulfomusin.² Musin positif ditunjukkankan oleh pewarnaan d-PAS (PAS dengan diathase), mucicarmin, dan Alcian Blue.⁶

Pewarnaan imunohistokimia dengan menggunakan keratin memberikan pewarnaan positif kuat. Pewarnaan keratin yang sering dipergunakan pada karsinoma kandung empedu dan duktus kandung empedu ekstrahepatik adalah CK7+/CK20+, dimana peripheral                   (intrahepatic) cholangiocarcinoma memberikan warna CK7+/CK20-.

Marker lain yang dapat dipergunakan pada adenokarsinoma kandung empedu adalah EMA, CEA dan terkadang Alpha Feto Protein.²

Penyebaran dan Metastase

Karsinoma kandung empedu menginvasi secara langsung ke hati dan sangat jarang ke lambung dan duodenum. Metastase pada kelenjar limfe tergantung pada dalamnya invasi pada tumor primer.²

Pengobatan dan Prognosis

Pengobatan dari karsinoma kandung empedu adalah pembedahan yang tergantung pada tingkat penyakit. Nevin et al merekomendasikan hanya cholecystectomy pada stage I dan II, pembedahan radikal ( termasuk righ hepatic lobectomy dan lymphadectomy) pada  stage III dan IV dan hanya paliatif pada stage V. Penulis lain merekomendasikan pendekatan yang lebih agresif untuk stage II karena merupakan insiden tinggi dari locoregional disease setelah hanya dilakukan cholecystectomy.²

Prognosis tergantung kepada pada tingkat penyakit dan tipe histologi.Karsinoma papilari memiliki prognosis yang paling baik. Karsinoma papilari non invasif memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan karsinoma invasif tipe lain.⁷  5 year survival rate lebih dari 90% untuk stage I dan II, 11% untuk stage III dan IV dan 0 untuk stage V.²

Diagnosa Banding¹³

1.    Carcinoma  of extrahepatic bile duct

2.    Carcinoma  of intrahepatic bile duct

DAFTAR PUSTAKA

1.    Chandrasoma,Parakrama,Clive R Taylor,Concise Pathology,Third Edition,Appleton and  Lange,Connecticut,1998.Chapter 44

2.    Juan Rosai, Ackermans Surgical Pathology,Volume I, Ninth Edition, Mosby, 2004, p.1044-1048

3.    Mills,Stacey,Stenbergs Diagnostic Surgical Pathology, Volume I, Fourth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, p 1796-1801

4.    Abbas,Kumar. Pathologic Basis of Disease,Seventh Edition,Saunders, 2005, p.1321-1322

5.    Gallbladder Carcinoma : Radiologic-Pathologic Correlation available at    http: //www.Gallbladder radiographic rsnajlns.org

6.    Odze Robert D, MD, FRCP (C), John R. Goldblum, MD, James M Crawford, MD,PhD, Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas, Saunders, 2004, p.643-651

7.    Hamilton R Stanley, Lauri A Aaltonen,WHO Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System, IARC Press, Lyon, 2003 p. 204-214

8.    Gallbladder Carcinoma available at http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/GallbladderID5275.html

9.    Junqueira, L,Histologi Dasar,Edisi 8,EGC,Jakarta,1998,hal 332-333

10.  Mills E Stacey, Histology for Pathologist, Third Edition, Lippincolt William and Walkins, 2007,p 707-710.

11.  Rubin Emanuel,Pathology, ^3rd edition,Lippincott William and Wilkin,1998, p.672

12.  Allison R. Malchom, The Cancer Handbook, Nature Publishing Group, p.576-577

13.  Carcinoma of Gallbladder available at http://www.pathconsultddx.com