Karsinoma Folikular Tiroid

Karsinoma folikular merupakan 10-20% dari semua keganasan pada tiroid.(1,2) Tumor ini memiliki insiden puncak pada usia 40-an hingga 50-an dan dominan pada wanita dibandingkan pria ( 3:1 ).(1,2,3,4) Pada daerah-daerah defisiensi iodium dalam makanan terdapat peningkatan prevalensi, keadaan ini menunjukkan bahwa nodular goiter dapat menjadi predisposisi timbulnya karsinoma folikular.(2)

Karsinoma folikular merupakan tumor ganas dengan gambaran khas yang minimal dibandingkan dengan tipe lain dari keganasan tiroid. Definisi ini dibuat setelah mengeluarkan follicular variant of papillary carcinoma ( papillary carcinoma dengan arsitektur follikular yang dominan ), follicular oncocytic carcinoma dan poorly differentiated insular carcinoma.(3)

Gambaran sitologi dari karsinoma folikular menyerupai adenoma folikular, sehingga diagnosa secara sitologi berupa follicular neoplasm atau tumour.(3,5,6) Dimana invasi pada kapsul, pembuluh darah atau jaringan sekitar tiroid merupakan tanda keganasan untuk gambaran mikroskopis.(1,5,7)

Untuk morfologik dan prognostik, karsinoma folikular dibagi menjadi dua kategori mayor berdasarkan pada pola invasif : minimally invasive follicular carcinoma dan widely invasive follicular carcinoma.(2,3,7)

Karsinoma folikular menyebar melalui pembuluh darah dan bermetastase ke tulang, paru-paru, otak dan hati.(4,8) Terapi dilakukan dengan thyroidektomi total diikuti dengan pemberian iodine radioaktif.(1,8)

Anatomi

Kelenjar tiroid terletak di leher, anterior dari trakea dan terdiri dari dua lobus yang dihubungkan dengan istmus. Lobus dibagi oleh septa fibrous menjadi lobulus, yang terdiri dari 30-40 folikel. Kelenjar ditutupi oleh kapsul yang dapat memisahkannya dari trakea dan laring. Tiroid memiliki banyak vaskularisasi dan aliran darah yang tinggi.(5,9)

Histologi

Unit struktural dari kelenjar tiroid adalah folikel yang merupakan ruangan spherical yang dilapisi oleh sel epitelial yang bervariasi dalam konfigurasi dari datar, kuboid sampai kolumnar. Tinggi dan konfigurasi dari sel folikular tiroid menunjukkan aktivitas fungsional dari tiroid. Sel datar pada folikel inaktif dan kuboid terkadang kolumnar pada folikel aktif. Pada hipertiroid, sel-sel memiliki bentuk kolumnar dan sitoplasmanya dapat berisi koloid yang yang mengandung vakuol. Folikel berisi koloid, yang merupakan substansi eosinofilik yang homogen. Untuk alasan yang tidak diketahui, sel-sel folikular dapat berubah bentuk menjadi sel-sel besar dengan sitoplasma eosinofilik dan sering dengan inti yang hiperkhromatik, yang dikenal sebagai oncocytes ( bulky cells) atau Hurthle cell. Tiroid juga mengandung sel-sel penghasil kalsitonin atau sel C. Kalsitonin merupakan hormon yang membantu metabolisme kalsium dan sistem otot.(5,9,10)

Epidemiologi

Karsinoma folikular merupakan 10-20% keganasan pada thyroid. Lebih sering pada wanita, dan sering mengenai pasien pada usia 40-an dan 50-an.(1,2,3,4)

Etiologi

Faktor resiko termasuk defisiensi iodium, usia tua, wanita dan paparan radiasi.(8,11)

Genetik

Karsinoma folikular terjadi karena mutasi RAS atau fusi PAX8-PPARˠ1 dan jarang kedua kelainan genetik ini terjadi bersamaan.

Sekitar setengah dari karsinoma folikular disebabkan oleh mutasi pada onkogen RAS ( HRAS, NRAS dan KRAS ), yang paling sering adalah mutasi pada NRAS.
Terdapat translokasi antara PAX8, suatu pasangan gen homeobox yang penting dalam pembentukan tiroid dan peroxisome proliferator-activated receptor ˠ1 (PPARˠ1) suatu reseptor hormon pada inti yang berfungsi pada diferensiasi akhir dari sel. Fusi dari PAX8-PPARˠ1 dijumpai pada sekitar sepertiga dari karsinoma folikular tiroid, khususnya pada kanker dengan t(2;3)(q13;p24) , yang menyebabkan terjadi juxtaposition pada kedua gen. Sehingga menyebabkan deregulasi ligan yang menginduksi transkripsi oleh PPARˠ1, menghambat apoptosis, meningkatkan proliferasi sehingga menyebabkan proliferasi yang berlebihan dari sel-sel folikel tiroid. (2,7,11)

Gejala Klinik

Karsinoma folikular merupakan massa yang tumbuh lambat dan tidak disertai dengan rasa nyeri.(2) Sebagian besar merupakan nodul dingin pada scintigram,(2,11) walaupun jarang, lesi dengan diferensiasi yang baik dapat hiperfungsional, mengambil radioiodine dan menunjukkan nodul hangat pada scintigram. Suara serak, disfagia dan dyspnea jarang dijumpai dan dapat dijumpai pada pasien dengan karsinoma folikular yang telah invasif luas.(11) Karsinoma folikular hanya memiliki sedikit kemampuan untuk menginvasi ke kelenjar limfe, dimana jarang mengenai kelenjar limfe regional, tetapi invasi ke pembuluh darah sering dijumpai, dengan penyebaran ke tulang, paru-paru dan hati.(2,4,8)

Sitologi

Smear pada karsinoma folikuler memiliki selularitas yang tinggi dengan sedikit atau tidak dijumpainya massa koloid. Sel-sel tersusun didalam kelompokan dan sering membentuk follicle-like structure. Sehingga gambaran sitologi menyerupai adenoma folikular. Pada karsinoma folikular yang berdiferensiasi baik, sel-sel yang atipik akan sangat minimal, dan secara umum penilaian dari smear merupakan lesi jinak dibandingkan karsinoma.(5) Maka secara sitologi diagnosanya berupa follicular neoplasm atau tumour.(3,5,6)

Maka operasi dan pemeriksaan histopatologi merupakan pemeriksaan yang harus dilakukan untuk membedakan adenoma folikular dan karsinoma folikular.(5,6)

Kunci sitologi dari karsinoma folikular tiroid adalah jarang membentuk makrofolikular. Biasanya hiperselular, membentuk gambaran mikrofolikuler atau trabekular dari sel-sel yang bertumpuk-tumpuk. Koloid tidak dijumpai.(6,10)

Makroskopik

Karsinoma folikuler merupakan nodul tunggal yang dapat memiliki batas yang tegas atau memiliki invasi yang luas. Tumor yang memiliki batas yang jelas sulit untuk dibedakan dari adenoma folikular secara makroskopis.(1,2,8,11) Lesi yang besar dapat penetrasi ke kapsul dan dapat mengenai jaringan sekitar. Pada pemotongan berwarna abu-abu sampai merah muda, dan terkadang bening bila berukuran besar, juga dapat dijumpai folikel yang berisi koloid. Perubahan degeneratif, seperti fibrosis pada daerah sentral atau fokus kalsifikasi terkadang dapat dijumpai.(2) font-f y " � @3A ans-serif"'>Smear pada karsinoma folikuler memiliki selularitas yang tinggi dengan sedikit atau tidak dijumpainya massa koloid. Sel-sel tersusun didalam kelompokan dan sering membentuk follicle-like structure. Sehingga gambaran sitologi menyerupai adenoma folikular. Pada karsinoma folikular yang berdiferensiasi baik, sel-sel yang atipik akan sangat minimal, dan secara umum penilaian dari smear merupakan lesi jinak dibandingkan karsinoma.(5) Maka secara sitologi diagnosanya berupa follicular neoplasm atau tumour.(3,5,6)

Maka operasi dan pemeriksaan histopatologi merupakan pemeriksaan yang harus dilakukan untuk membedakan adenoma folikular dan karsinoma folikular.(5,6)

Kunci sitologi dari karsinoma folikular tiroid adalah jarang membentuk makrofolikular. Biasanya hiperselular, membentuk gambaran mikrofolikuler atau trabekular dari sel-sel yang bertumpuk-tumpuk. Koloid tidak dijumpai.(6,10)

Minimally Invasive Follicular Carcinoma ( MIFC )

Gambaran makroskopis dari Minimally invasive follicular carcinoma thyroid sama dengan adenoma folikular, tetapi kapsul yang mengelilingi tumor lebih tebal dan irregular. MFIC memiliki ukuran lebih besar dari 1 cm dan berwarna jernih sampai coklat dengan permukaan padat yang menonjol pada pemotongan.

Terdapat pola pertumbuhan mikrofolikular dan sering dijumpai perdarahan, kistik atau fibrotik.(3) Diagnosis keganasan berdasarkan pada dijumpainya invasi pembuluh darah dan atau invasi pada kapsul.(7). Invasi pembuluh darah merupakan tanda yang lebih tepat untuk keganasan dibandingkan dengan invasi pada kapsul. Syarat dari invasi pembuluh darah, sel-sel ganas harus menembus dinding dari pembuluh darah dan memenuhi lumen sebagian atau seluruhnya. Untuk lebih memastikan invasi kapsul, tumor harus menembus seluruh ketebalan kapsul (3) ak di1 � h i � @3A folikular dapat berubah bentuk menjadi sel-sel besar dengan sitoplasma eosinofilik dan sering dengan inti yang hiperkhromatik, yang dikenal sebagai oncocytes ( bulky cells) atau Hurthle cell. Tiroid juga mengandung sel-sel penghasil kalsitonin atau sel C. Kalsitonin merupakan hormon yang membantu metabolisme kalsium dan sistem otot.(5,9,10)


· Varian Oncocytic

Oncocytic follicular carcinoma memiliki karakteristik dijumpainya gambaran makroskopis coklat mahoni yang terang. Memiliki tendensi untuk menjadi infark biasanya setelah FNAB. Dengan minimally invasive follicular carcinoma tidak dapat dibedakan dengan secara makroskopis, kecuali dijumpainya warna coklat mahoni. Widely invasive follicular carcinoma memiliki batas yang tidak teratur dan dapat dijumpai adanya nodul satelit yang jelas yang memberikan gambaran multinodular.

Oncocytic follicular carcinoma memiliki gambaran dari folikel yang terbentuk baik, sampai solid atau trabekular. Bentuk solid atau trabekular memiliki sedikit atau tidak ada koloid. Inti hiperkhromatik dan pleomorfik dan umumnya dijumpai anak inti yang menonjol dan eosinofilik. Jika dijumpai koloid, maka akan berwarna basofilik dengan lingkaran-lingkaran kalsifikasi menyerupai psammoma bodies. Sitoplasma berwarna eosinofilik gelap dan bergranul. Clear cell change dapat dominan pada beberapa tumor. Diagnosis oncocytic follicular carcinoma berdasarkan invasi pada kapsul dan atau pembuluh darah. Seperti pada karsinoma folikular konvensional dibagi menjadi minimally dan wide invasive.

Varian Clear Cell

Karsinoma folikular dapat dominan terdiri dari sel-sel jernih yang mengandung glikogen, musin, lemak atau mitokondria yang berdilatasi. Harus diingat bahwa sel-sel jernih ini juga dapat dominan pada oncocytic neoplasm.(11)

Metastase

Sering pada tipe widely invasive. < 5% pada minimally invasive follicular carcinoma dengan invasi pada pembuluh darah. < 1% pada tumor yang didiagnosis sebagai karsinoma hanya berdasarkan pada invasi kapsul yang minimal.(4) Karsinoma folikular menyebar melalui pembuluh darah dan metastase ke tulang, paru-paru, otak dan hati.(2,4,8)

Pewarnaan Imunohistokimia

Positif dengan Thyroglobulin, TTF1, low-molecular-weight keratin, EMA, komponen basement membrane seperti laminin and type IV collagen dan beberapa marker dari karsinoma papilari, tetapi dalam persentase dan intensitas kecil.(4,7,11)

Terapi

Sebagian besar karsinoma folikular diterapi dengan thyroidektomi total diikuti dengan pemberian iodine radioaktif, dimana sel-sel yang bermetastase dapat mengambil elemen radioaktif, yang dapat digunakan untuk identifikasi dan mengablasi lesi.(1,8) Sebagai tambahan, residual dari karsinoma folikuler dapat merespon stimulasi TSH, pasien biasanya di terapi dengan hormon thyroid setelah pembedahan untuk menekan TSH endogen.(1)

Prognosis

Prognosis tergantung pada luasnya invasi saat tumor ditemukan, dan lebih kurang 75 sampai 80% pasien karsinoma folikular dengan invasi yang luas akan mengalami metastase, hampir separuhnya akan meninggal dunia karena penyakitnya dalam waktu 10 tahun. Hal ini sangat berbeda dengan karsinoma folikular dengan invasi yang minimal dan memiliki angka kelangsungan hidup 10 tahun lebih dari 90 %. (2) Faktor yang memperburuk prognosis termasuk bila dijumpainya metastase, metastase pada beberapa tempat, usia lebih dari 50 tahun, ukuran tumor yang besar, invasi pembuluh darah, penyebaran ekstrakapsular dan area dengan diferensiasi buruk pada tumor.(8)

Diagnosis Banding

· Adenoma Folikular

· Karsinoma Papiler Thyroid variant follikular

· Poorly undifferentiated thyroid carcinoma(4,11)DAFTAR PUSTAKA



1. Chandrasoma,Parakrama,Clive R Taylor,Concise Pathology,Third Edition,Appleton and Lange,Connecticut,1998.Chapter 58

2. Abbas,Kumar. Pathologic Basis of Disease,Seventh Edition,Saunders, 2005, p. 1180-1181

3. Tumour and Tumour-Like Lesion of The Thyroid Gland available at http:// webtools.dermarlearning.com/ sample-chapters/07630091x.pdf

4. Follicular Carcinoma available at http://www.pathconsultddx.com.

5. Sanchez, MA, Stahl RE. The Thyroid, Parathyroid and Neck masses Other Than Lymph Nodes, In: Koss LG, Melamed, MR. Koss’ Diagnostic Cytology and Its Histopathologic Bases, Fifth Edition, Volume two, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006, p1157-1160.

6. Ciba, ES, Ducatman, BS. Cytology Diagnostic Principles and Clinical Correlates, Second Edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2003, p. 254-248

7. Juan Rosai, Ackermans Surgical Pathology,Volume I, Ninth Edition, Mosby, 2004, p.542-544

8. Mills,Stacey,Stenbergs Diagnostic Surgical Pathology, Volume I, Fourth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, p 576-579

9. Junqueira, L,Histologi Dasar,Edisi 8,EGC,Jakarta,1998,hal 409-410

10. Orell, SR, Philips, J. The Thyroid Fine-Needle Biopsy and Cytological Diagnosis of Thyroid Lesion, Vo. 14, Karger, Basel, 1997, p61-78.

11. DeLellis Ronald A, Ricardo V. Lyold, Phillipp U. Heitz, Charis Eng, WHO Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organ, IARC Press, Lyon, 2003 p. 67-72