Genetika Kanker

GENETIKA KANKER

Pendahuluan

Kanker adalah salah satu dari masalah-masalah berat dan yang paling sering dijumpai pada kedokteran klinis. Konsep dari kanker sebagai suatu penyakit genetik adalah relatif baru. Meskipun demikian, banyak kanker, seperti penyakit-penyakit lain yang menunjukkan gambaran-gambaran dari pewarisan genetik multifaktor, mempunyai suatu komponen genetik signifikan pada  orang tertentu menjadi lebih rentan terhadap pengembangan malignansi tertentu  sebagai suatu hasil dari defek-defek genetik yang berpredisposisi terhadap kanker. Kanker adalah hasil dari mutasi-mutasi di dalam sel-sel somatik dan  juga melibatkan ekspresi dari satu rangkaian gen.¹

Di masa lalu, virus dan paparan  agen lingkungan seperti radiasi pengion di percaya sebagai penyebab kanker. Sekarang dikenal penyebab utama kanker  adalah mutasi gen dan  ketika agen karsinogenik dilibatkan, karsinogenik ini bekerja untuk  memicu terjadinya mutasi. Mutasi mengakibatkan gen-gen yang mempengaruhi kanker bertanggungjawab untuk proliferasi sel, perkembangan sel, dan  aktivitas seluler fundamental lain.  Bilamana regulasi normal diubah, pertumbuhan tak terkendali di mulai dan suatu tumor maligna berkembang.¹

Dalam inti sel terdapat kromosom yang spesifik untuk individu. Kromosom merupakan makromolekul yang besar dan tunggal. Rantainya sangat panjang yang tersusun dari bagian-bagian DNA yang terdiri dari banyak gen, elemen regulasi dan rangkaian nukleotida. ^2,3

Sel normal manusia mengandung 22 pasang kromosom autosomal, masing-masing berasal dari paternal dan maternal dan sepasang kromosom sex yaitu kromosom XY (laki-laki) dan XX (perempuan), sehingga jumlah kromosom sel normal manusia adalah 23 pasang. Dalam siklus suatu sel, kromosom tersebut akan menggandakan diri kemudian sel membelah menjadi 2 buah sel anak sesuai dengan aslinya. ^2,3,4

Informasi genetik yang dijumpai pada setiap sel kanker tidak sama. Semua sel kanker adalah hasil dari sebuah proses akumulasi genetik yang berkembang dari perubahan bentuk sel termasuk di dalamnya perubahan variasi pada struktur seluler DNA, misalnya DNA point mutation, delesi, amplifikasi atau bentuk DNA baru.  ^4,5,6

Transformasi sel itu terjadi karena mutasi gen yang mengatur pertumbuhan dan differensiasi sel, yaitu protoonkogen atau suppressor gen (antionkogen) terganggu. Spektrum kerusakan itu dapat ringan dan terbatas sampai berat serta luas. ⁴

Adanya hubungan antara kelainan kromosom dengan keganasan sudah diduga sejak lama. David von Hansemenn (1890) menemukan adanya mitosis dan inti sel yang tidak beraturan pada hasil biopsi jaringan kanker. Kemudian penemuan yang paling spektakuler adalah tahun 1960 Nowelli dan Hungerford menemukan kelainan kromosom pertama pada manusia, yaitu pada penderita leukemia granulositik kronik yaitu kromosom Philadelphia (Ph¹). ³

  

Kromosom

Kata kromosom berasal dari kata chroma (warna) dan soma (badan).¹ Kromosom pertama kali dijumpai pada sel tumbuhan oleh suatu ahli botanis dari Swiss, yang bernama Karl Wilhelm von Nägeli pada tahun 1842. Dan pada tahun 1846–1910, kromosom ditemukan juga pada cacing Askaris oleh ilmuan Belgia, bernama Edovarel van Beneden. Dengan menggunakan pewarnaan Basophilic aniline ditemukan teknik baru untuk melihat strain material kromatin di dalam inti sel. Kromatin terdiri dari molekul DNA. Ada 2 macam kromatin, yaitu :

1.      Heterochromatin atau condens chromatin yang berwarna lebih gelap pada pengecatan dengan Hematoxylin Eosin.

2.      Euchromatin atau extended chromatin yang berwarna lebih terang. ^2,4,6

Pada pewarnaan ini, kromosom akan terlihat jelas pada fase mitosis. Sedangkan struktur kromosom pada interfase hanya terlihat bintik-bintik basofil yang disebut kromatin. ⁴

Pada inti sel eukariotik kromosom dibentuk oleh protein (tersusun oleh histon-histon) menjadi kromatin untuk dapat menjadi molekul yang besar supaya dapat masuk kedalam inti sel. ^1,2,4,6,7

Struktur Kromosom

Gen-gen pada sel eukariotik tersebar pada sejumlah kromosom linier yang ukuran dan jumlahnya berbeda-beda. Kromosom eukariotik terkondensasi melalui pengemasan DNA secara bertahap. ³

Kromosom berbentuk seperti huruf H atau X dengan sentromere sebagai pusatnya dan dua telomere (lengan), yaitu lengan pendek “p” dan lengan panjang “q”. Panjang lengan–lengan kromosom itu tidak sama. Sentromere ada yang terletak di pertengahan kromosom (sentral), jauh dari pertengahan (submetasentral) atau di ujung (acrosentral). Telomere dibagi menjadi “region” yang merupakan daerah terang dan gelap, diberi nomor dari 1 sampai dengan 4 dihitung dari sentromere. Masing-masing region band dibagi lagi menjadi band nomor 1 sampai band nomor 6, dan masing-masing band lagi dibagi menjadi “sub-band” yang ditulis angka desimal di belakang nomor band. ^1,2,3,4

Kromosom itu berupa benang panjang kromomer yang dibungkus oleh nukleofilamen sebesar ± 250–300 Å berbentuk spiral panjang yang bila dibentangkan panjangnya rata-rata 45 mm dan bila seluruh kromosom disambung–sambung dapat mencapai 1 m. ^1,2,3,4,6

Pada manusia kromosom rata-rata terdiri dari 130x10⁶ pasangan basa nukleotida yang merupakan genom. Nukleosom terdiri dari benang rangkap DNA yang berpilin dan melilit sebanyak 2 kali yang mengelilingi histon yang berbentuk segi delapan (oktamer) atau bulat seperti mutiara. Sekitar 200 pasang basa (pb) DNA mengelilingi suatu badan berbentuk pola yang tersusun oleh histon-histon (H2a, H2b, H3, H4) dan sekitar 50 pb DNA menghubungkan satu nukleosom dengan nukleosom yang lainnya. ^1,6,7

Kromosom adalah suatu makromolekul yang sangat besar yang terdiri dari DNA (Deoxyribo Nucleic Acid) yang merupakan polimerisasi molekul protein nukleotida yang lebih kecil. Kromosom terdiri dari : DNA, RNA, protein inti. Protein inti ini terdiri dari protamin yang mengelilingi DNA, histon yang merupakan tempat benang ganda DNA melilit membentuk nukleosom, enzim seperti DNA Polimerase, RNA Polimerase serta protein non histon. Molekul RNA disintesa dari DNA dan berperan dalam sintesa protein di dalam sitoplasma. ^6,7

Basa di nukleotida membentuk ikatan hidrogen secara spontan dan dengan cara yang amat spesifik. Dalam molekul nukleotida adenine (A) selalu berpasangan (base pair) dengan timine (T) menjadi ikatan A-T atau T-A dan sitosin mengikat guanine menjadi ikatan C-G atau G-C. Jika adenine terletak pada utas rantai cetakan, maka timine pada rantai komplementernya atau sebaliknya. Demikian pula bila sitosin pada rantai cetakan maka guanine pada rantai komplementernya atau sebaliknya. Basa purin dengan pirimidin di ikat oleh hidrogen. Pasangan basa purin pirimidin di ikat oleh fosforibose pada atom C_3- atau C_5-  ^1,2,6,7

Karyotipe Kromosom

Karyotipe adalah suatu teknik yang digunakan untuk menentukan nomor dari kromosom pada organisme eukariotik dan bisa digunakan untuk menentukan jenis kelamin dan adanya kelainan pada kromosom. Deskripsi suatu karyotipe dimulai dengan menyebutkan secara berurutan: jumlah total kromosom diikuti oleh koma lalu kromosom sex. Karyotipe pria normal adalah 46, XY dan seorang wanita normal adalah 46, XX. ^1,3

Untuk menunjukkan suatu kelainan kromosom yang bersifat struktural, digunakan singkatan 3 huruf atau 1 huruf, sedangkan nomor kromosom atau kromosom–kromosom yang mengalami kelainan tersebut diletakkan diantara tanda kurung langsung setelah singkatan yang menunjukkan kelainan tersebut.

Beberapa contoh kelainan struktural yang umum :

      46,XX,t(9;22)(q34;q11), menunjukkan karyotipe wanita dengan translokasi antara kromosom 9 dan 22 dengan breakpoint pada band q34 kromosom 9 dan band q11 kromosom 22.

      46,XX,inv(3)(q26q29),  menunjukkan bahwa karyotipe wanita terjadi perputaran 180⁰ pada segmen antara q26 dan q29 kromosom 3 sehingga tampak terbalik meskipun segmen lainnya normal.^1,3

DNA

DNA adalah dasar kimia hereditas dan di organisasi kedalam sel yang menjadi unit fundamental informasi genetika. Peragaan yang memperlihatkan bahwa DNA yang mengandung informasi genetika dilakukan pertama kali pada tahun 1944 oleh Avery, Macleod dan McCarty.

Sifat kimia unit deoksinukleotida monomer pada DNA yaitu; deoksiadenilat, deoksiguanilat, dan timidilat. Unit monomer DNA ini dipertahankan dalam bentuk polimerik lewat jembatan 3’,5’-fosfodiester yang merupakan untai tunggal . Satu unit dari monomer dinamakan nukleotida, sehingga DNA ini tergolong sebagai polinukleotida. ^1,2,4,6

Rantai DNA memiliki lebar 22-24 Å, sementara panjang satu unit nukleotida 33 Å. Walaupun unit monomer unit monomer ini sangatlah kecil, DNA dapat memiliki jutaan nukleotida yang terangkai seperti rantai. Kromosom manusia terdiri dari 220 juta nukleotida. ^{1,2,3,4,5,6,7}

Informasi DNA (kode genetik) terletak dalam rangkaian yang didalamnya tersusun monomer deoksiribonukleotida purin dan pirimidin. Salah satu ujungnya mempunyai gugus terminal 5’-hidroksil atau fosfat sedangkan yang lainnya 3’-fosfat atau hidroksil. Karena informasi genetika terletak dalam urutan unit monomer di dalam polimer, maka harus ada suatu mekanisme untuk reproduksi atau replikasi informasi yang spesifik ini dengan derajat ketepatan yang tinggi. Hasil dari replikasi DNA ini akan menghasilkan molekul DNA yang untai ganda sebagaimana yang diajukan oleh Watson, Crick, Wilkins pada awal tahun 1950. ^{1,2,3,4,5,6,7}

Struktur DNA

Masing-masing nukleotida terdiri dari tiga bagian utama, yaitu :

1.      Gula berkarbon lima (pentosa)

2.      Basa organik heterosiklik yang mengandung nitrogen dan berbentuk datar, basa nitrogen pada setiap nukleotida berikatan dengan gula secara kovalen melalui ikatan glikosilik.

3.      Gugus fosfat bermuatan negatif. ^2,7

Terdapat 2 jenis basa nitrogen, yaitu pirimidin yang bercincin tunggal dan mempunyai molekul yang besar dan purin yang bercincin ganda dan mempunyai molekul yang kecil. Basa pirimidin terdiri dari Sitosin (C), Timine (T) dan Urasil (U) serta basa purin yang terdiri dari Adenine (A) dan Guanine (G). Timine hanya terdapat pada DNA sedangkan Urasil terdapat pada RNA. Pada tiap untai polinukleotida DNA dan RNA, nukleotida-nukleotida yang bersebelahan digabungkan secara kovalen melalui ikatan fosfidiester antara karbon 3’ dan karbon 5’ dari nukleotida lainnya. ^2,6,7

Dalam molekul DNA beruntai ganda, informasi genetika terletak dalam rangkaian nukleotida pada satu untai, yaitu untai cetakan (template strand); untai yang berlawanan letaknya dianggap sebagai untai pengkode (coding strand) karena cocok dengan transkrip RNA yang mengkode protein. Dua untai ini disatukan oleh ikatan hidrogen, terpilin di sekeliling sebuah sumbu sentral dalam bentuk heliks ganda. ^2,3,4,6,7

Replikasi DNA

Pada replikasi DNA, rantai DNA baru dibentuk berdasarkan urutan  nukleotida pada DNA yang digandakan. Replikasi merupakan proses pelipatgandaan DNA. ^2,4,6,7

Replikasi DNA dimulai dengan garpu replikasi bergerak kedua arah dari situs yang mempunyai titik awal replikasi yang disebut dengan ARS (Autonomously Replicating Sequences). Pada ARS ini terjadi denaturasi dan pelepasan lilitan untai ganda pada DNA (dsDNA) oleh enzim helikase DNA menjadi ssDNA (single stranded DNA). Satu untai menjadi rantai cetakan dan satu untai lagi akan menjadi rantai komplementernya. ^4,6,7,9,10

Utas rantai DNA cetakan berfungsi membentuk mRNA dengan bantuan enzim RNA polymerase, yang sesuai dengan sandi genetika dalam utas cetakan. Dalam utas rantai DNA cetakan ada bagian yang disebut dengan exon yaitu bagian yang mengandung sandi genetika dan intron yaitu bagian yang tidak mengandung sandi genetika. Rangkaian kodon yang dibutuhkan untuk membentuk molekul polipeptida disebut sistron. ⁷

Setelah rantai DNA cetakan terbuka enzim RNA polymerase mengikat nukleotida-nukleotida bebas dalam inti dan menempelkannya pada utas triplet sandi genetik yang terbuka, sehingga terbentuklah rantai mRNA yang merupakan kodon atau bayangan cermin dari triplet sandi genetik pada rantai DNA cetakan. ^1,4,6,7,9

Jumlah gen (kodon) yang diperlukan untuk membentuk protein tergantung dari banyaknya asam amino dalam protein yang akan dibentuk. Untuk membentuk satu asam amino dibutuhkan 3 atau lebih kodon. Disamping itu ada pula kodon untuk tanda mulai membentuk mRNA (triplet AUG) dan kodon untuk tanda stop membentuk mRNA (UUA, UAG, UGA). ^4,6,7,9

Contoh kodon dan asam amino yang dibentuk:

1.      UGG                                             = Triptofan

2.      UAA, UUC                                  = Lisin

3.      UUU, UUC                                  = Fenilalanin

4.      AUU, AUC, AUA                                   = Isolisin

5.      GCU, UCC, CCA, CCG              = Alanin

6.      CCU, UCC, CCA, CCG              = Prolin

7.      AUG                                             = Mulai bekerja

8.      UUA, UAG, UGA                                   = Berhenti bekerja ^4,7

Proses replikasi DNA ini merupakan proses yang rumit namun teliti. Proses sintesis rantai DNA baru memiliki suatu mekanisme yang mencegah terjadinya kesalahan pemasukan monomer yang dapat berakibat fatal. Karena mekanisme ini kemungkinan terjadi kesalahan sintesis amatlah kecil. ⁷

Daerah DNA yang mengalami kerusakan akan menggandakan diri, kemudian sel akan membelah menjadi 2 sel anak sesuai dengan aslinya. Replikasi DNA terjadi di tengah interfase; periode ini disebut S–fase (S = sintesis). ^6,7,8

Gen

            Dalam penggunaan umum, gen adalah sekuens DNA kromosom yang diperlukan untuk menghasilkan produk fungsional. Gen mencakup tidak hanya sekuens kode, tapi juga sekuens nukleotid yang diperlukan untuk ekspresi yang sempurna dari gen.¹

            Sampai akhir tahun 70-an, gen dilihat hanya sebagai segmen molekul DNA yang mengandung kode untuk sekuens asam amino dari rantai polisakarida dan sekuens pengatur yang diperlukan untuk ekspresi. Sekarang keterangan tentang gen yang demikian tidak lagi mencukupi. Nyatanya hanya sedikit gen yang berada sebagai sekuens kode berkelanjutan, daripada kebanyakan gen di interupsi oleh satu atau lebih daerah-daerah tidak berkode. Sekuens-sekuens pengantara atau intron, mulanya di transkrip ke dalam RNA di dalam inti tapi tidak terdapat di dalam mRNA matang di dalam sitoplasma dan dengan demikian tidak terdapat pada produk akhir.¹

Siklus Pertumbuhan Sel

Siklus pertumbuhan sel dapat dibedakan secara morfologi dan biokimia.

1)      Siklus pertumbuhan morfologi

a.       Amitosis

Satu sel membelah secara langsung, di tengah-tengah sel menjadi 2 sel anak yang sama besar seperti induknya.

b.      Mitosis

                           Pada fase ini sel membelah dalam 2 fase, yaitu :

                           b.1. Fase Mitosis

                         Fase  mitosis  ialah  fase pada saat sel membelah menjadi 2 sel anak.   

                         Lamanya fase ini ±2,5–3 jam. Terdiri dari 4 fase :

-          Profase. Pada fase ini didalam inti selnya ampak adanya kromosom yang berupa benang-benang halus. Sentriol menggandakan diri dan masing-masing menuju kutub.

-          Metafase.   Pada   fase   ini    selaput   inti  dan  nucleolus menghilang. Kromosom  akan  mengatur   diri   di equator dan membelah menjadi 2 bagian yang sama besar.

-          Anafase. Pada fase ini kromosom memisahkan diri di equator, separuh menuju equator dan separuh lagi menuju sentriole di kutub selatan.

-   Telofase. Pada fase ini sitoplasma akan memisah menjadi 2 bagian, selaput inti tampak lagi dan sel terbelah menjadi 2 sel anak yang baru.

  b.2. Fase Interfase

Pada fase ini sel tidak membelah lagi. Sel anak yang masih muda yang baru terbentuk berkembang menjadi dewasa, yang masing-masing hanya mengandung kromosom yang terdiri dari satu untai rantai tunggal DNA (haploid). Mendekati akhir interfase sebelum masuk ke fase meiosis, terjadi sintesa DNA, enzim dan protein baru lainnya dan terjadi replikasi rantai tunggal menjadi rantai ganda DNA.

c.       Meiosis

Fase ini adalah pembelahan reduksi yang hanya terjadi pada sel-sel kelamin. Pada dasarnya meiosis terjadi dalam 2 fase yaitu fase I dan fase II. Pada fase I, terjadi duplikasi kromosom sedangkan pada fase II, menghasilkan sel sperma dan sel ovarium yang merupakan sel haploid. ^4,6,7,9

2)      Siklus pertumbuhan biokimia

  Siklus pertumbuhan sel ini dibedakan menjadi 4 fase, yaitu :

1.  Fase G1

Pada fase ini, sel anak yang baru terbentuk setelah mitosis tumbuh menjadi sel dewasa dan kromosomnya hanya mengandung rantai tunggal DNA (haploid).

2.  Fase S

Pada fase ini dibentuk rantai DNA baru, protein dan enzim. Replikasi DNA terjadi dengan bantuan enzim DNA polymerase.

3.  Fase G2

Pada fase ini dibentuk RNA, protein dan enzim.

          4.  Fase M

Pada fase ini hampir tidak ada kegiatan kimiawi. Yang ada hanyalah pembentukan sel induk menjadi 2 sel anak yang mempunyai struktur yang sama dengan induknya. ^4,6,7,9

Tubuh manusia dewasa terdiri dari ±50-70 biliun atau triliun sel-sel eukariotik yang rata-rata besarnya 10mµ. Dalam sel sebanyak itu setiap saat ada saja sel yang rusak yang perlu diperbaiki dan di reparasi supaya fungsi tubuh tetap normal. Dalam onkologi yang penting adalah kerusakan gen dalam rantai DNA. ^3,5,11,12

Adanya hubungan antara kelainan kromosom dengan keganasan sudah diduga sejak lama oleh David von Hansemenn (1890). Pada tahun  1914 Theodore Boveri mengemukakan hipotesisnya yaitu kelainan kromosom merupakan perubahan seluler yang menyebabkan transisi dari proliferasi normal menjadi proliferasi yang bersifat ganas. ³

Puncak masa ini adalah ditemukannya jumlah kromosom manusia yang tepat oleh Albert Levan dan Joe Hin Tjio. Kemudian Hausckha (1953), Levan (1956) dan Makino (1956) mengemukakan prinsip-prinsip evolusi yang telah meletakkan dasar bagi modern cancer cytogenic. Penemuan yang paling spektakuler adalah tahun 1960 Nowelli dan Hungerford menemukan kelainan kromosom pertama pada manusia, yaitu pada penderita leukemia granulositik kronik yaitu kromosom Philadelphia (Ph¹). ³

Kanker

Kanker adalah proliferasi sel yang tidak terkontrol, yang tumbuh dengan cepat dan ada yang tumbuh lambat, tetapi semua sel tidak pernah berhenti membelah.¹² Kanker adalah klon, yaitu sekelompok sel dengan kelainan kromosom yang mirip satu sama lain mempunyai asal usul yang bersifat klonal.¹³

 Kanker disebabkan adanya genom abnormal, yang terjadi karena ada kerusakan gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel.  Adanya genom abnormal ini menimbulkan salah atur, lebih atau kurang aturan. Gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel itu disebut protoonkogen dan supresor gen, terdapat pada semua kromosom dan banyak jumlahnya. Protoonkogen yang telah mengalami perubahan sehingga dapat menimbulkan kanker disebut onkogen. Kerusakan itu dapat terjadi pada saat fertilisasi, tetapi umumnya setelah embryogenesis, setelah sel itu mengadakan diferensiasi atau setelah dewasa.^4,14

Teori Asal Kanker

Beberapa teori telah berkembang untuk menjelaskan kanker, banyak teori tersebut yang mencerminkan atau merupakan respons terhadap kemajuan ilmu-ilmu dasar terbaru pada waktu tersebut.

Multibenturan dan Multifaktor

Knudson mengemukakan bahwa karsinogenesis memerlukan dua benturan. Benturan pertama adalah inisiasi dan karsinogen yang menyebabkannya adalah inisiator. Benturan kedua yang menginduksi pertumbuhan neoplastik adalah promosi, dan agen penyebabnya adalah promoter. Berbagai faktor dapat menyebabkan menyebabkan benturan dan setiap benturan menghasilkan perubahan pada genom sel yang terkena yang di teruskan pada keturunannya ( yaitu klon neoplastik).

Teori Mutasi Genetik

Kelainan di dalam genom akibat faktor keturunan, mutasi spontan, atau kerja agen eksternal dapat menyebabkan kanker jika perubahan terjadi pada gen pengatur pertumbuhan. Gen ini, yang diketahui sebagai proto-onkogen (onkogen seluler) mengkode berbagai faktor dan reseptor faktor pertumbuhan. Agen eksternal yang dapat mempengaruhi gen (mutagen) mencakup karsinogen kimia, radiasi pengion, dan virus.

Teori Onkogen Virogen

Transformasi neoplastik dianggap terjadi akibat aktivasi (depressi) rangkaian DNA spesifik yang diketahui sebagai gen pengatur  pertumbuhan atau proto-onkogen.

Aktivasi adalah konsep fungsional tentang kerja pengaturan pertumbuhan normal yang diubah menjadi onkogenesis.

Aktivasi dapat terjadi melalui beberapa mekanisme:

1.      Mutasi proto-onkogen

2.      Translokasi ke bagian genom yang lebih aktif

3.      Insersi virus onkogenik pada daerah sekitarnya

4.      Amplifikasi (produksi banyak salinan proto-onkogen)

5.      Pengenalan onkogen virus

6.      Derepresi (kehilangan pengendali penekan)

Hasil gen yang teraktivasi secara fungsional kemudian di rujuk sebagai “onkogen teraktivasi” (onkogen mutan, jika struktur berubah) atau hanya sebagai onkogen selular (c-onc).

            Virus RNA tertentu mengandung rangkaian asam nukleat yang saling melengkapi dengan proto-onkogen dan dapat menghasilkan rangkaian DNA virus yang unsur pokoknya identik. Rangkaian ini di istilahkan sebagai onkogen virus (v-onc).

            Virus onkogenik DNA juga tampak mengandung rangkaian DNa virus yang berfungsi sebagai onkogen dan di insersi langsung ke dalam genom sel pejamu. Namun, sel pejamu normal yang terinfeksi tidak tampak mengandung rangkaian DNA intrinsic (onkogen selular) yang analog dengan onkogen virus DNA.

Teori Epigenetik

            Menurut teori epigenetik, dasar perubahan selular tidak terjadi di dalam apparatus genetik sel, tetapi pada pengaturan ekspresi gen, khususnya produk protein gen pengatur pertumbuhan.

            Bukti utama peran mekanisme epigenetik pada neoplasma berasal dari kanker yang disebabkan oleh bahan kimia tertentu dengan efek yang tidak diketahui terhadap apparatus genetik sel. Kerja beberapa bahan kimia ini antara lain mengikat protein sitoplasma, dan kerja ini berubah protein-protein ini yang dianggap berperan pada perkembangan beberapa neoplasma, mungkin sebagai promoter.

Teori Kegagalan Surveilan Imun

Teori surveilan imun meliputi beberapa konsep:

1. Perubahan neoplastik sering terjadi di dalam sel tubuh
2. Akibat perubahan DNA, sel neoplastik menghasilkan molekul-molekul baru (neo-antigen, antigen terkait tumor)
3. Sistem imun tubuh mengenali neoantigen ini sebagai benda asing dan meningkatkan respons imun sitotoksik yang menghancurkan sel neoplastik
4. Sel neoplastik menghasilkan menghasilkan neoplasma yang terdeteksi secara klinis hanya jika sel ini luput dari pengenalan dan penghancuran oleh sistem imun

Bukti yang menyokong surveilan imun didasarkan pada pengamatan tingginya insidensi neoplasma pada banyak keadaan imunodefisiensi dan pada resipien transplant yang menerima obat penekan imun. Pengamatan bahwa kanker adalah penyakit pada usia lanjut dapat dihubungkan dengan kegagalan progresif surveilan imun karena adanya peningkatan frekuensi kejadian neoplastik akibat kelaianan perbaikan DNA seiring penuaan.¹⁵

Kanker dapat disebabkan oleh :

1. Kelainan kongenital atau konstitusi genetika
2. Karsinogen
3. Lingkungan hidup

1. Kelainan kongenital atau konstitusi genetika

Kelainan kongenital menentukan apakah seseorang itu mempunyai/tidak bakat, atau mudah/sukar mendapat kanker.

Konstitusi genetika dapat berupa kerusakan :

a.       Struktural

b.      Fungsional

c.       Sistem kerja

Keseluruhan ini menentukan kemampuan tubuh untuk :

            1). Menetralisasi karsinogen yang masuk ke dalam tubuh.

            2). Mereparasi kerusakan gen dalam kromosom.

            3). Menjaga imunitas tubuh.

            4). Mematikan sel kanker yang baru terbentuk.

  

            Walaupun  ada konstitusi genetika yang memudahkan seseorang mendapat kanker     

            Tidaklah   berarti    kanker  itu suatu penyakit keturunan dan penyandangnya akan

            Terkena   kanker.    Untuk    terjadinya   kanker   masih   ada   banyak  faktor yang

            mempengaruhinya.

2. Karsinogen

Di dalam alam banyak terdapat karsinogen, yaitu zat atau bahan yang dapat menimbulkan kanker.

Ada beberapa macam karsinogen yaitu :

a.       Karsinogen kimiawi

b.      Sinar ionisasi

c.       Virus : virus DNA, RNA dan RETROID

d.      Hormon : estrogen, testosterone

e.       Iritasi kronik

3. Lingkungan Hidup

Lingkungan hidup berpengaruh besar akan timbulnya kanker. Diperkirakan sedikitnya 85% kanker disebabkan oleh pengaruh lingkungan hidup, diantaranya 50% berhubungan dengan karsinogen dalam makanan, 35% dengan merokok, 5% dengan pekerjaan dan sisanya 10% tidak diketahui dan ini mungkin karena factor virus, genetika, mutasi spontan dan sebagainya.

Lingkungan hidup mencakup semua keadaan di daerah tempat hidup kita baik alamiah maupun biologi, misalnya :

a.       Pekerjaan

b.      Tempat tinggal

c.       Gaya hidup

d.      Minuman keras

e.       Merokok

f.       Terik sinar matahari

g.      Kawin muda

h.      Sirkumsisi ⁴

Knudson mengemukakan bahwa kanker dapat dibagi menjadi empat kelompok berdasarkan karsinogen, disebut sebagai empat onkodeme, yaitu:

1. Kelompok populasi kanker pertama adalah yang tidak dapat dihindari terjadinya karena disebabkan oleh ketidakstabilan materi genetik dan pemaparan oleh mutagen-mutagen tertentu dalam jumlah kecil yang berada di lingkungan.
2. Kelompok populasi kanker kedua terdiri dari kanker yang terjadi akibat pemaparan yang berlebihan oleh zat mutagen. Kemampuan individu sebenarnya dapat mengatasi pemaparan mutagen dalam jumlah normal tetapi tidak dapat bertahan terhadap jumlah yang lebih besar.
3. Kelompok populasi kanker ketiga adalah kanker yang terjadi akibat ketidakmampuan genetika untuk menghadapi pemaparan karsinogen.
4. Kelompok populasi kanker keempat adalah kanker tidak terjadi oleh pengaruh lingkungan, tetapi merupakan neoplasma autosomal dominant. Pada keadaan ini terjadinya mutasi diturunkan melalui germ line. ³

Sel kanker adalah sel tubuh kita yang mengalami transformasi, sehingga bentuk, sifat dan kinetiknya berubah, sel akan tumbuh menjadi autonom, tidak terkendali dan terlepas dari koordinasi pertumbuhan normal. Kerusakan dapat terjadi ringan sampai berat. ^3,6,11,14

Pada manusia selama hidup diperkirakan rata-rata sel tubuh mengalami sebanyak 10¹⁶ mitosis dengan masing-masing gen mempunyai kemungkinan 10^-6 mengalami mutasi spontan dan menyalin 10¹⁰ mutasi. Jika tiap mutasi dapat merubah sel normal menjadi kanker, maka kita tidak dapat menjalankan fungsi sebagai makhluk hidup. Pada tumor, aktivitas gen myc dapat merubah sel menjadi immortal (tidak mati).⁴

Mutasi

Mutasi di definisikan sebagai setiap perubahan permanen pada DNA, dalam hal ini sekuens nukleotid atau susunan DNA dalam genom.mutasi.¹ Kesalahan apapun yang terjadi selama replikasi DNA, dapat menyebabkan terjadinya mutasi. Meskipun sel mempunyai mekanisme untuk meningkatkan ketepatan replikasi DNA, terkadang bisa terjadi kesalahan secara spontan yang menimbulkan perubahan sekuens DNA yang diwariskan. Banyak mutasi terjadi akibat tidak stabilnya basa nukleotida di dalam DNA. Basa nukleotida dapat mengalami perubahan struktural yang disebut pergeseran tautometrik. ^3,4,9

Mutasi dapat dibagi menjadi tiga kategori :

1. Mutasi genom
2. Mutasi kromosom
3. Mutasi gen¹

Jenis Mutasi	Mekanisme	Contoh
Genom	Missegregasi (gangguan pemisahan dari kromosom	Aneuploidi
Kromosom	Rearrangement	Translokasi
Gen	Mutasi pasangan basa	Mutasi point

Macam-macam Mutasi Berdasarkan Bagian yang Bermutasi

1.      Mutasi titik

Mutasi titik merupakan perubahan pada basa N dari DNA atau RNA. Mutasi                   titik relatif sering terjadi namun efeknya dapat dikurangi oleh mekanisme pemulihan gen. Mutasi titik dapat berakibat berubahnya urutan asam amino pada protein, dan dapat mengakibatkan berkurangnya, berubahnya atau hilangnya fungsi enzim. Teknologi saat ini menggunakan mutasi titik sebagai marker (disebut SNP) untuk mengkaji perubahan yang terjadi pada gen dan dikaitkan dengan perubahan fenotipe yang terjadi.

2.      Aberasi

Mutasi kromosom,sering juga disebut dengan mutasi besar/gross mutation atau aberasi kromosom adalah perubahan jumlah kromosom dan susunan atau urutan gen dalam kromosom. Mutasi kromosom sering terjadi karena kesalahan meiosis dan sedikit dalam mitosis.

·         Aneuploidi adalah perubahan jumlah n-nya. Aneuploidi dibagi menjadi 2, yaitu:  Allopoliploidi, yaitu n-nya mengganda sendiri karena kesalahan meiosis dan Autopoliploidi, yaitu perkawinan atau hibrid antara spesies yang berbeda jumlah set kromosomnya.

·         Aneusomi adalah perubahan jumlah kromosom. Penyebabnya adalah anafase lag (peristiwa tidak melekatnya benang-benang spindel ke sentromer) dan non disjunction (gagal berpisah).¹⁶

·         Delesi adalah hilangnya bagian kromosom setelah kromosom tersebut pecah.

·         Inversi adalah pembentukan kromosom berupa penyusunan ulang kromosom lainnya, dapat terjadi setelah sentromer putus atau membelah abnormal.

·         Translokasi adalah transfer segmen pecahan dari suatu kromosom ke kromosom lain.¹⁵

Kerusakan DNA oleh pengaruh lingkungan, preparat fisik dan kimia dapat diklasifikasikan kedalam empat jenis kerusakan, yaitu :

1.      Pengubahan basa tunggal

a.       Depurinasi

b.      Deaminasi sitosin menjadi urasil

c.       Deaminasi adenine menjadi hipoxantin

d.      Alkilasi basa

e.       Penyisipan atau penghapusan nukleotida

f.       Penyatuan analog basa

2.      Pengubahan dua basa

a.   Dimer timin yang di induksi oleh sinar UV

b.   Pertalian silang zat alkilasi bifungsi

3.      Pemutusan rantai

      a.    Radiasi Ionisasi

      b.    Disintegrasi radioaktif

4.      Pertalian silang

      a.    Antara basa dalam untai yang sama atau berlawanan

b.      Antara DNA dengan molekul protein (misal Histon) ⁷

Pada sel normal, protoonkogen akan mengkode pembuatan peptide yang merangsang terjadinya pertumbuhan dan diferensiasi sel, tetapi tidak menimbulkan kanker. Sebaliknya protoonkogen yang mengalami mutasi sel akan menjadi onkogen yang mengkode pembuatan peptide yang dapat menimbulkan kanker. ^{1,3,4,10,11,13,14}

Pada sel normal, gen suppressor akan mengkode pembentukan protein yang menghambat terjadinya pertumbuhan, seperti protein p53. Inaktivasi gen suppressor ini akan menyebabkan sel akan terus tumbuh dan berdiferensiasi.^1,14

                    

Sifat Sel Kanker

Pada sel kanker terjadi bermacam-macam perubahan, seperti bentuknya yang polimorf, warnanya lebih gelap, inti sel yang relatif besar, susunan sel yang tidak rata. Sifat dari sel kanker ini tidak homogen tetapi heterogen meskipun semua sel berasal dari satu sel yang sama. Heterogenitas ini terjadi karena sel-sel kanker tumbuh dengan cepat, sehingga sel yang belum dewasa terus mengalami mitosis. Akibatnya makin lama makin banyak keturunan sel yang makin jauh menyimpang dari sel asalnya, yang menimbulkan berbagai macam bentuk dan dapat mengganggu fungsi organ yang ditumbuhinya. Sel-sel tumor itu mampu mendesak sel-sel normal sekitarnya. Sel-sel kanker juga dapat bergerak sendiri seperti amoeba dan lepas dari sel induknya, hal ini dapat menimbulkan infiltrasi ke jaringan atau organ di sekitarnya. Sel-sel kanker akan tumbuh di jaringan sekitarnya, menimbulkan perlekatan-perlekatan, satellite nodule, dan lainnya. Metastase dapat terjadi secara penyebaran limfogen dan penyebaran hematogen. ⁴

Pertumbuhan Kanker

Sel kanker timbul dari sel normal yang mengalami transformasi menjadi sel ganas karena adanya mutasi atau induksi karsinogen. Dari mulainya kontak dengan karsinogen sampai terjadinya sel kanker memerlukan waktu induksi yang cukup lama. Diperkirakan waktu induksi dapat sampai 15-30 tahun.⁴

Pertumbuhan kanker dibedakan menjadi 2 fase yaitu :

1.      Kanker in situ atau kanker non invasif

Pada fase ini mulai timbul sel kanker yang pertumbuhannya masih terbatas pada jaringan tempat asalnya tumbuh, yaitu epitel, dalam duktus, atau dalam lobulus dan belum menembus membran basal.

2.      Kanker invasif atau kanker infiltratif

Pada fase ini sel kanker telah menembus membran basal, masuk ke jaringan atau organ sekitarnya yang berdekatan. Pada fase invasif ini dibedakan lagi 2 fase, yaitu :

a.       Fase pertumbuhan lokal; sel-sel kanker masih terbatas letaknya pada organ atau bagian tempat asal kanker.

b.      Fase penyebaran kanker; pada fase ini sel kanker menyebar ke organ lain, yaitu kelenjar limfe regional dan atau ke organ-organ jauh. ⁴

Faktor yang mempengaruhi kecepatan pertumbuhan kanker ada 2 faktor yaitu :

1.      Faktor penderita

§  umur; kanker yang tumbuh pada anak-anak umumnya akan tumbuh dengan cepat

§  jenis kelamin; beberapa jenis pertumbuhan kanker dipengaruhi oleh hormon

§  penyakit

2.      Faktor tumor

§  jenis tumor; tergantung dari tempat tumor itu pertama kali tumbuh

§  asal tumor; masing-masing jaringan tempat kanker itu berasal memiliki kecepatan tumbuh yang berbeda

§  sifat tumor

§  derajat keganasan. ⁴

Kesimpulan

Konsep dari kanker sebagai suatu penyakit genetik adalah relatif baru. Meskipun demikian, banyak kanker, seperti penyakit-penyakit lain yang menunjukkan gambaran-gambaran dari pewarisan genetik multifaktor, mempunyai suatu komponen genetik signifikan pada  orang tertentu menjadi lebih rentan terhadap pengembangan malignansi tertentu  sebagai suatu hasil dari defek-defek genetik yang berpredisposisi terhadap kanker. Kanker adalah hasil dari mutasi-mutasi didalam sel-sel somatik dan  juga melibatkan ekspresi dari satu rangkaian gen.

Dalam inti sel terdapat kromosom yang spesifik untuk individu. Sel normal manusia mengandung 22 pasang kromosom autosomal, masing-masing berasal dari paternal dan maternal dan sepasang kromosom sex yaitu kromosom XY (laki-laki) dan XX (perempuan), sehingga jumlah kromosom sel normal manusia adalah 22 pasang.

Tubuh manusia dewasa terdiri dari ±50-70 biliun atau triliun sel-sel eukariotik yang rata-rata besarnya 10 mµ. Dalam sel sebanyak itu setiap saat ada saja sel yang rusak yang perlu diperbaiki dan direparasi supaya fungsi tubuh tetap normal. Dalam onkologi yang penting adalah kerusakan gen dalam rantai DNA.

Kanker adalah proliferasi sel yang tidak terkontrol. Sel kanker terdiri dari banyak gen yang mengalami mutasi. Sel kanker timbul dari sel normal yang mengalami transformasi menjadi sel ganas karena adanya mutasi atau induksi karsinogen. Diperkirakan waktu induksi dapat sampai 15-30 tahun.

Di masa lalu, virus dan paparan  agen lingkungan seperti radiasi pengion di percaya sebagai penyebab kanker. Sekarang dikenal penyebab utama kanker  adalah mutasi gen dan  ketika agen karsinogenik dilibatkan, karsinogenik ini bekerja untuk  menyebabkan terjadinya mutasi. Mutasi mengakibatkan gen-gen yang mempengaruhi kanker bertanggungjawab untuk proliferasi sel, perkembangan sel, dan  aktivitas seluler fundamental lain.  Bilamana regulasi normal diubah, pertumbuhan tak terkendali di mulai dan suatu tumor maligna berkembang.

DAFTAR PUSTAKA

1. Thompson W. Margaret, McInnes R. Roderick, Willard F. Huntington. Genetics in Medicine. Fifth Edition. W.B.Saunders Company.1991.
2.  ______ Chromosome. Available from : http://en.wikipedia.org.wiki/chromosome.
3. Tahija   L. Shelley,  DR, SpKK. Sitogenik pada Kanker. The 2^nd Basic  Science  in  

      Oncology and 4^th Pediatric Oncology. Jakarta. 2000. hal 1-7.

4. Sukardja,    Gede    Dewa,  Prof   DR.  dr.  Biologi  Tumor.  Dalam:  Onkologi Klinik. Edisi   ke 2.  Airlangga University Press. Surabaya. 2000.
5. Kirsch   Ilan  R,   Look    A.  Thomas.   Molecular   Basis   of    Childhood Cancer. In:   Principles   and   Practice of   Pediatric  Oncology.   3^th   Edition. Lippincort  - Raven.  New   York. 1997. page 37-64.
6. Cano   Raul J,  Colome Jaime, Stansfield William D. Molekular and Cell Biology. Amalia Safitri Editor. Penerbit Erlangga. 2006.
7. Murray    Robert    K,     Granner   Daryl    K, Mayers Peter A, Rodwell Victor W. Biokimia    Harper.   Bab    IV.   Edisi   25.   Penerbit    Buku     Kedokteran EGC. Jakarta.2001. hal 356-463.
8. ______ Chromosome. Available from : : http://images google.co.id//.
9. ______ Circle Cell. Available from: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/howgeneswork/protein.
10. ______ Chromosome Ebnd, Cancer and Aging. Available from : http://www.hhmi.org./annual98/report/index.html.
11. Macdonald   F.   et    al.   Molekular  Biology  of   Cancer.   In: Chromosomes and Cancer.   2^nd   Edition.   Garland Science  / BIOS Scientific Publishers. New York. 2004. page 6.
12. Bosman FT. Aspek-Aspek Fundamental Kanker. Dalam : Onkologi. Alih Bahasa Arjono. Gadjah Mada University Press. Yogyakarta. 1999. hal 3-35.
13. ______ Cancer. Available from : http://hnmi.org/annual2006/report/index.html.
14. Tannock F. Ian, Hill P. Richard, Bristow G. Robert, Harrington Lea. The Basic Science of Oncology. International Edition. The McGraw-Hill Companies.2005.
15. Chandrasoma Parakrama, Taylor R. Clive. Alih Bahasa  Soedoko Roem, Ringkasan Patologi Anatomi. Edisi 2. EGC. Jakarta. 2005. hal 209-210, hal 254-260.
16. _______ Mutasi. Available from : http://id.wikipedia.org/wiki/Mutasi.